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Giuseppe Ficarra

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Tra le questioni che più stimolano il clinico c'è quella della valutazione di un individuo che presenti bolle o ulcerazioni della mucosa orale. La diagnosi e il trattamento corretti delle ulcerazioni orali richiedono, da parte del medico o dell'odontoiatra, una conoscenza delle patologie che producono, attraverso un meccanismo immunologico, bolle o ulcerazioni nella cavità orale. Mentre viene facilmente riconosciuta la formazione acuta delle vesciche provocate da agenti infettivi quali Herpes simplex e altri virus, possono essere difficili, invece, la diagnosi e il trattamento delle malattie immunologiche che determinano manifestazioni orali quali la stomatite aftosa, l'eritema multiforme, il lichen planus, il pemfigoide della mucosa orale e il pemfigo volgare. Sotto il profilo clinico queste patologie mostrano caratteristiche sovrapponibili e ciò può rendere difficile la loro identificazione da parte del clinico. Per una corretta diagnosi sono fondamentali una storia clinica dettagliata, una visita accurata, e se necessari, l'esame istopatologico e l'immunofluorescenza. Quando si trattano queste affezioni é indispensabile fare una diagnosi precisa per poter istituire una terapia efficace. In questo articolo vengono discussi gli aspetti clinici, diagnostici e terapeutici delle più comuni malattie vescicolo-erosive orali causate da alterazioni immunologiche.	Among the most challenging problems for a clinician is the evaluation of an individual who presents with blisters or ulcerations of the oral mucosa. Proper diagnosis and management of oral ulcerations require the physician or dentist to have knowledge of those diseases that produce, through an immune mechanism, bullae or erosions in the oral cavity. While the acute blistering caused by infectious agents such as herpes simplex and zoster, and other viruses are usually readily recognized, immunological diseases which cause oral manifestations, such as aphthous stomatitis, erythema multiforme, lichen planus, pemphigoid of the oral mucosa and pemphigus vulgaris, may be a source of difficulties in diagnosis and treatment. Clinically, these entities show overlapping features and this may give hard time to the clinician when attempts to separate from one another are made. Fundamental to establishing the correct diagnosis are a detailed history, accurate examination, and, if necessary, histopatologic and immunofluorescent studies. Dealing with these diseases it is essential to make a precise diagnosis before effective management can be instituted. In this article clinical, diagnostic and treatment aspects of the most common oral vesiculoerosive diseases that are caused by an immunological derangement are reviewed.
STOMATITE AFTOSA RICORRENTE La stomatite aftosa ricorrente (SAR) è la causa più frequente delle ulcerazioni della mucosa. La prevalenza delle ulcere aftose nella popolazione varia, in relazione alle fonti di studio, dal 17 al 50%. La SAR è più diffusa tra individui di livello socioeconomico elevato.	RECURRENT APHTHOUS STOMATITIS Recurrent aphthous stomatitis (RAS) is the most common cause of mucosal ulcerations. The prevalence of aphthous ulcers in the general populations varies, depending upon the study source, from 17% to 50%. People at the higher socioeconomic status are more likely to have RAS than those of low socioeconomic level.
Eziologia L'eziologia della SAR è ignota, nonostante negli ultimi anni siano state avanzate molte ipotesi sulla sua patogenesi. E' opinione comune che fattori immunitari (probabilmente un fenomeno citotossico cellulare mediato da anticorpi) potrebbero essere in grado, in individui geneticamente suscettibili, di innescare la SAR. Alcuni agenti microbici sono stati chiamati in causa come potenziali responsabili della SAR, ma i risultati pubblicati restano oggetto di controversie. Inizialmente si è pensato che potessero essere coinvolti gli Streptococchi ma gli studi successivi non hanno confermato il loro ruolo. I virus Herpes simplex e Varicella-zoster sono stati denunciati come responsabili della SAR ma il loro ruolo potenziale necessita di ulteriori chiarimenti. Numerosi studi hanno mostrato il legame fra la SAR e gli antigeni di istocompatibilità (antigeni HLA) ma, ancora una volta, non vi è evidenza conclusiva che gli antigeni HLA specifici, quali gli A2, Cw3, DR2, DR4, DR7 e altri, mostrino una associazione con la malattia. I fattori sistemici predisponenti che si associano alla SAR sono: la neutropenia ciclica, l'infezione da HIV, la deficienza ematinica, le malattie gastrointestinali (il morbo celiaco, la colite ulcerosa e la malattia di Crohn), il ciclo mestruale e lo stress psicologico. La sindrome di Behçet è una malattia complessa nella quale gli individui affetti sviluppano lesioni del SNC, oculari e della cute, nonché ulcere multiple, orali e genitali, simili a quelle della SAR.	Etiology The etiology of RAS is unknown, although in recent years many speculations have been made over the pathogenesis. A common opinion is that immune factors (likely an antibody-mediated cellular cytotoxic phenomenon) may be capable of triggering RAS in genetically susceptible individuals exposed to predisposing factors. Microbial agents have been called as potential culprits of RAS but the findings published in the literature remain controversial. Streptococci were originally thought to be involved but subsequent studies have not confirmed their role. Herpes simplex virus and varicella-zoster virus have reported as responsible of RAS but their potential role still required further clarification. Several studies have attempted to demonstrate the association between RAS and histocompatibility (HLA) antigens, but again there is no definitive proof that specific HLA antigens, such as A2, Cw3, DR2, DR4, DR7 and others, show any association with the disease. Predisposing systemic factors that have been reported in association with RAS are cyclic neutropenia, HIV infection, hematinic deficiency, gastrointestinal diseases (coeliac disease, ulcerative colitis and Crohn's disease), menstrual cycle and psychological stress. Behcet's syndrome is a complex disease in which affected individuals develop CNS, ocular, and skin lesions and multiple oral and genital ulcers similar to those of RAS.
Aspetti clinici La SAR è stata classificata in ulcere aftose minori, ulcere aftose maggiori, e ulcere erpetiformi. La varietà più comune è quella delle ulcere aftose minori che vengono osservate in circa l'80% dei pazienti. Le ulcere minori sono singole oppure multiple e hanno un diametro inferiore al centimetro. Queste ulcere hanno margini rotondi e ben definiti, di colore giallastro e con un eritema periferico (Fig. 1). Durano 7-10 giorni e possono ripresentarsi ad intervalli di 1-6 mesi. Le ulcere aftose maggiori appaiono durante l'infanzia o l'adolescenza e sono normalmente più grandi (1-3 cm.) e persistenti, durando 1-4 settimane (Fig. 2). Queste lesioni possono essere molto dolorose e causare grave disagio. Nei pazienti con infezione da HIV si osserva spesso una forma grave di SAR, con grandi ulcere aftose che durano a lungo. Le ulcere erpetiformi si sviluppano nel 10% circa dei pazienti affetti da SAR. Esse compaiono raggruppate (da 2 a 100), piccole e di aspetto papulare, con una tendenza alla coalescenza e a lasciare cicatrici (Fig. 3).	Clinical aspects RAS has been classified as minor aphthous ulcers, major aphthous ulcers, and herpetiform ulcers. The most common variant is minor aphthous ulcers that are observed in about 80% of patients. Ulcers are single or multiple and have a diameter smaller than 1 cm. These ulcers have well-defined round margins with a yellowish slough center and peripheral erythema (Fig. 1). They last seven to ten days and may recur at 1- to 6- month interval. Major aphthous ulcers usually begin during childhood or adolescence and are usually larger (1 to 3 cm) and more persistent lasting 1 to 4 weeks (Fig. 2). These lesions can be very painful and be a source of profound discomfort. Scarring frequently occurs with major aphthae. In patients with HIV infection often is observed a severe form of RAS with large, long-lasting aphthous ulcers. Herpetiform ulcers develop in about 10% of patients with RAS. They appear as grouped (2 to 100), small, papulovesicles that have a tendency to coalesce and leave scars (Fig. 3).
Terapia Il trattamento della SAR dipende dal numero delle lesioni, dalle loro dimensioni, dalla loro durata e, in particolare, dalla frequenza delle recidive. La scelta di una determinata modalità terapeutica deve essere basata sulle necessità dei pazienti e sulla valutazione degli effetti collaterali e dei vantaggi dei farmaci. Nei casi di ulcere aftose che costituiscono l'espressione di una malattia sistemica, il trattamento deve essere orientato, in primo luogo, alla malattia di base. Ad esempio nei pazienti con enteropatia da sensibilità al glutine, le ulcere si risolvono con un regime alimentare privo di glutine. Nei pazienti con deficienza documentata di vitamina B12, di folati o di ferro, la terapia sostitutiva produce la remissione oppure una riduzione delle ricorrenze delle ulcere orali. Nei casi delle SAR idiopatiche, un'attenuazione dei sintomi può essere ottenuta attraverso l'applicazione topica di lidocaina viscosa sulle lesioni. Possono essere anche piuttosto efficaci i corticosteroidi sotto forma di unguento, gel o base viscosa (Tavola 1). Può essere utile anche la tetraciclina topica per accelerare il decorso clinico della SAR. Nei pazienti che soffrono di forme gravi e debilitanti di SAR la terapia sistemica è indicata come palliativo. Possono essere giovevoli farmaci quali il prednisone, la colchicina, il dapsone e il talidomide. Sfortunatamente questi farmaci possono dare luogo ad effetti collaterali tali da compromettere gli effetti terapeutici. Ultimamente, numerosi studi hanno riferito sull'efficacia di farmaci come l'azatioprina, le gammaglobuline, l'isoprinosina, l'interferone, l'etretinato, gli inibitori delle monoamino-ossidasi, e la pentossifillina; tuttavia, il ricorso terapeutico a questi medicamenti deve avvenire con un certa cautela fino a quando saranno disponibili dati più precisi. Sono infatti necessari ulteriori esperimenti clinici per valutare l'efficacia e la tossicità di queste diverse modalità terapeutiche.	Management Treatment of RAS depends upon the number of lesions, size and duration, and particularly upon the frequency of recurrences. The choice of a specific treatment modality should be based upon the patient needs and balancing the potential side effects of drugs with the benefits. In case of aphthous ulcers which are expression of systemic disease treatment should be first directed to the underlying conditions. For example in patients with gluten-sensitive enteropathy ulcers resolve as the gut disease improves with diet restriction of gluten. In patients with documented deficit of B12, folate and iron, replacement therapy yields a remission or marked dimi-nution in recurrence of oral ulcers. In cases of idiopathic RAS symptomatic relief can be obtained with topical application of viscous lidocaine to the lesions. Also topical corticosteroids as ointment, gel or viscous bases can be quite effective (see Table I). Topical tetracycline can be also be useful to short the clinical course of RAS. In patients suffering of severe, debilitating forms of RAS systemic therapy is indicated for palliation. Drugs such as prednisone, colchicine, dapsone and thalidomide may be beneficial. Unfortunately, these drugs may have toxic reactions that can alter their beneficial therapeutic effects. Recently, several studies have reported on the efficacy of drugs such as azathioprine, gammaglobulines, isoprinosine, interferon, etretinate, monoamine oxidase inhibitors, and pentoxyphilline however the therapeutic use of these medications must view with caution until more scientific evidence are available. Clinical trials are needed to compare efficacy and toxicity of these different treatment modalities.

Fig.1 -Afta minore della lingua
Fig.1 - Minor aphthous ulcer of the tongue.

Fig.2 - Afta maggiore della mucosa vestibolare sinistra
Fig.2 - Major aphthous ulcer of the left buccal mucosa.

Fig.3 - Afte erpetiformi multiple del labbro superiore.
Fig 3 -Multiple herpetiform aphthous ulcers of the upper lip.

TAB. 1. ORAL VESICULOULCERATIVE DISEASES

DISEASE	AGE	SEX PREDILE CTION	ORAL ASPECTS	PATHOLOGY	DIRECT IMMUNOFLUO RESCENCE

RAS	All ages	None	Single or multiple ulcers	Not specific	Negative
Lichen planus	40-70 yrs	Woman	Reticular,erosive Atrophic Lesions	Band like infiammatory infiltrate, hyperkeratosis, liquefaction basal cell layer	Fibrinogen, basement membrane
Erythema multiforme	15-40 yrs	Men	Multiple ulcers & target lesions on skin	Not specific ulcer Vasculitis	Nondiagnostic Perivascular IgG
Cicatricial pemphigoid	50-80 yrs	Women	Ulcers or bullae	Subepithelial clefting	Deposit of IgG o IgA, basement membrane
Pemphigus vulgaris	40-70 yrs	None	Severe ulcers on both skin and mucosa	Intraepitelial clefting	Deposit of intercellular IgG*

* The indirect immunofluorescence is also positive

LICHEN PLANUS Il llichen planus può essere presente sulla cute e sulle mucose orale e genitale. Sebbene l'eziologia rimanga misteriosa, pare essere una malattia causata dal fattori multifattoriali con un comune meccanismo patogenetico, rappresentato da una modificazione antigenica delle cellule basali epiteliali, che innesca una risposta autoimmune. Il lichen planus orale (LPO) è più comune rispetto alla forma cutanea. La prevalenza è dell'1,9% per la LPO e dello 0,23% per il lichen planus cutaneo.	LICHEN PLANUS Lichen planus can occur on the oral and genital mucosa and skin. Although the precise etiology remains mysterious, it seems to be a disease caused by multifactorial factors with a common pathogenetic mechanism represented by an antigenic modification of the epithelial basal cell that trigger an autoimmune response. Oral lichen planus (OLP) is more common than the cutaneous form. Prevalence studies report a 1.9% incidence of OLP and a 0.23% incidence of cutaneous lichen planus.
Eziopatogenesi Il primo evento che determina l'insorgenza del lichen planus è il danno alle cellule basali che attiva una risposta immune cellulo-mediata con un deposito nella lamina propria di un infiltrato infiammatorio composto principalmente dai linfociti T (CD4+ e CD8+). Il LPO è stato associato a malattie sistemiche come il diabete mellito e l'ipertensione, e recentemente, all'epatite cronica da HCV. Lesioni lichenoidi, simili al lichen planus, possono essere indotte da vari medicamenti, come anti-ipertensivi, antibiotici, farmaci anti-infiammatori e antimalarici. Anche le otturazioni in amalgama o in oro possono indurre reazioni lichenoidi nella mucosa orale adiacente.	Etiopathogenesis The primary event leading to lichen planus is basal cell damage that leads to a cell-mediated immunological response with deposition in the lamina propria of an inflammatory infiltrate composed mainly of T-cell lymphocytes (CD4+ and CD8+). OLP has been associated with systemic disorders such as diabetes mellitus and hypertension and recently with HCV-related chronic hepatitis. Lichenoid lesions can be induced by a variety of medications such as antihypertensives, antibiotic, anti-inflammatory drugs and antimalarials. Metals dental restorations also can induce lichenoid reactions in the adjacent oral mucosa.
Aspetti clinici Il LPO si presenta con strie bianche reticolari, placche bianche, eritema o ulcerazioni. Il LPO può avere un'apparenza multiforme. Le lesioni reticolari sono localizzate solitamente sulla mucosa della guancia (Fig. 4), sulla gengiva, sul palato, sulla lingua e sulle labbra. Le forme eritematose e atrofiche mostrano una preferenza per il dorso della lingua, la gengiva e la mucosa buccale. Placche bianche con una morfologia variabile possono svilupparsi sul dorso della lingua (Fig. 5). Le forme sintomatiche sono quelle eritematose, atrofiche e ulcerative (Figg. 6 e 7). La forma ulcerativa si presenta più frequentemente sulla mucosa vestibolare e sulla superficie della lingua. Le lesioni cutanee da lichen planus appaiono come papule poligonali con un reticolo di strie bianche sulla superficie, come se fossero ornate di trine (strie di Wickham) (Fig. 8). È importante ricordare che diversi studi hanno suggerito un'accresciuta incidenza di displasia o di carcinoma a cellule squamose nei pazienti con lichen planus. Recenti studi hanno mostrato un aumento statistico potenziale del carcinoma orale dallo 0,5 all'1,2%. Lo sviluppo del carcinoma orale sembra essere più frequente nei pazienti con ulcerazioni linguali di lunga durata. Tuttavia, e nonostante queste considerazioni, non c'è nessuna prova conclusiva per affermare che il LPO è associato allo sviluppo del carcinoma orale.	Clinical aspects OLP presents as reticular white striae, white plaques, erythema or ulcerations. In any given patient OLP can have a multiform appearance. Reticular lesions are usually localized on the buccal mucosa (Fig. 4), gingiva, palate, ventrolateral tongue and lips. The erythematous and atrophic forms show a preference for the dorsum tongue, gingiva and buccal mucosa. White plaques with variable morphology may develop on the dorsum tongue (Fig. 5). The symptomatic forms are the erythematous, atrophic and ulcerative forms (Figg. 6 and 7). The last occurs most commonly on the buccal mucosa and ventrolateral surface of the tongue. The skin lesions of lichen planus appear as polygonal papules with on the surface a lace-like network of white lines (Wickham's striae) (Fig. 8). It is important to discuss that several reports have suggested an increased incidence of dysplasia or squamous cell carcinoma occurring in patients with lichen planus. Recent studies have shown a potential statistical increase in oral cancer from 0.5% to 1.2%. Development of oral cancer appears to be more frequent in patients with long-standing ulcerations on the tongue. However despite these reports, there is no certain evidence that cancerous transformation is very common in OLP.
Patologia La biopsia è sempre necessaria per confermare la diagnosi di LPO e per escludere la displasia, soprattutto quando sono presenti lesioni a placca e lesioni eritematose o ulcerative. Le caratteristiche istopatologiche classiche del LPO consistono nell'ispessimento dello strato granulare, nella degenerazione delle cellule basali, nelle creste epiteliali a denti di sega e nell'atrofia degli strati epiteliali, nei corpi di Civatte e in un infiltrato linfocitico a banda (Fig. 9). L'immunofluorescenza diretta rivela la fibrina a livello della membrana basale oppure di IgG nei corpi di Civatte. Si tratta tuttavia di alterazioni non specifiche, in quanto rilevabili anche in altre malattie bollose.	Pathology A biopsy specimen of OLP should always be obtained to confirm the diagnosis and rule out dysplasia when plaque, erythematous or ulcerative lesions are present. The classic histopathological features of OLP consist of thickening of the granular layer, basal-cell degeneration, sawtooth ridging, atrophy of the epithelial layers, elongation of rete pegs, Civatte bodies and a bandlike lymphocytic infiltrate (Fig. 9). Direct immunofluorescence reveals fibrin below the basement membrane or in the Civatte bodies. However, these changes are nonspecific because they can be found in other bullous diseases.
Terapia Il trattamento del LPO viene istituito generalmente solo quando siano presenti erosioni od ulcerazioni. Poiché il lichen planus reticolare è asintomatico non è necessario alcun trattamento. Prima di intraprendere qualunque terapia locale o sistemica, sarà importante eliminare tutti i fattori locali potenzialmente responsabili della genesi delle lesioni orali. Deve poi essere istituito un buon regime igienico del cavo orale e rimuovere l'amalgama di otturazioni dentarie di vecchia data e curare le carie eventuali. I pazienti con gravi lesioni erosive necessitano di un trattamento aggressivo con corticosteroidi che rappresentano ancora l'approccio terapeutico di elezione. Il flucinonide topico o l'unguento di clobetasol mescolato con orabase sono tra i migliori medicamenti locali. Per le lesioni gengivali, è molto utile un soft-bite che funga da portaimpronte per tenere in luogo l'unguento. Le ulcerazioni di grandi dimensioni rispondono ai farmaci intralesionali come il triamcinolone acetonide. Il prednisone sistemico può essere indicato occasionalmente per il lichen planus erosivo grave con un dosaggio di 50-75 mg/die. I retinoidi sintetici (etretinato) sono stati impiegati recentemente nel trattamento del LPO con risultati positivi. Purtroppo l'efficacia di questi farmaci è limitata a causa degli effetti collaterali come la secchezza della cute e delle labbra. A causa della loro teratogenicità potenziale, i retinoidi devono essere impiegati con cautela. Nel LPO erosivo, sebbene siano stati riportati risultati contraddittori, l'uso della ciclosporina topica può essere utile.	Management Treatment of OLP is usually instituted only when erosions or ulcerations are present. Since reticular lichen planus is asymptomatic no treatment would be necessary. Before commencing any local or systemic therapy it is important to eliminate all factors that may be responsible for initiating or precipitating oral lesions. Thus good hygiene should be instituted as well as removal of maloccluded or fractured teeth and old amalgam restorations. Patients with severe erosive lesions need aggressive treatment with corticosteroids that still represent the mainstay therapeutic approach. Topical flucinonide or clobetasol ointment mixed with orabase are among the best local medications. For gingival lesions, a medication splint, similar to a soft-bite splint but with longer flanges is very useful as a tray to held in place the ointment. Large ulcerations respond best to intralesional drugs as triamcinolone acetonide. Systemic prednisone may be occasionally indicated for severe erosive lichen planus at doses of 50-75 mg/day. Synthetic retinoids (etretinate) have been recently used in the treatment of OLP with positive results. Unfortunately side effects such as skin and lip dryness and hair loss limit the efficacy of these drugs. Caution should be used when using retinoids because of their potential teratogenicity. Topical cyclosporin may be of benefit in erosive OLP although contradictory results have been reported.
ERITEMA MULTIFORME L'eritema multiforme (EM) è una malattia mucocutanea ulcerativa ad eziologia incerta. Si presenta in giovani adulti di età compresa fra i 20 e i 30 anni. Gli uomini sono colpiti più frequentemente delle donne.	ERYTHEMA MULTIFORME Erythema multiforme (EM) is an ulcerative mucocutaneous disease of uncertain etiology. It usually occurs in young adults of the age of 20-30 years. Males are affected more frequently than women.
Eziopatogenesi L'EM è considerato un processo immuno-mediato, simile alla vasculite. In circa il 50% dei pazienti affetti è possibile individuare un'esposizione precedente ad antibiotici o ad analgesici, o un'infezione da Herpes simplex o Mycoplasma pneumonia. Questi agenti possono innescare il processo responsabile della malattia. L'ibridizzazione in situ e le tecniche PCR hanno dimostrato la presenza di DNA di Herpes simplex in campioni da pazienti con EM ricorrente. Il ruolo eziopatogenetico del virus Herpes simplex resta tuttavia da chiarire	Etiopathogenesis EM is considered to be an immunological mediated process similar to vasculitis. In about 50% of the affected patients it possible to recognize either a preceding exposure to antibiotics or analgesics, or an infection with Herpes simplex or Mycoplasma pneumonia. These agents may trigger the immunological process responsible for the disease. In situ hybridization and PCR techniques have demonstrated the presence of Herpes simplex DNA in samples from patients with recurrent EM. However, the etiopathogenetic role of Herpes simplex virus remains inconclusive.
Aspetti clinici L'EM ha un'insorgenza acuta e si presenta con un ampio spettro di manifestazioni cliniche. Nelle forme più lievi si osservano solo le ulcerazioni orali (EM minore). Nelle forme più gravi, possono essere osservate rilevanti ulcerazioni cutanee e delle mucose genitali. Queste varietà sono la sindrome di Stevens-Johnson e la sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica) che possono avere una prognosi grave. I sintomi prodromici includono febbre, mal di gola, mal di testa e malessere che appaiono una settimana prima dell'insorgenza della malattia. La malattia, solitamente autolimitante, dura da 2 a 6 settimane, ma in circa il 20% dei casi mostra una tendenza a recidivare, in particolare in primavera e in autunno. Le lesioni cutanee che si manifestano sulle estremità sono caratterizzate da anelli rossi concentrici, simili ad un bersaglio. Le lesioni della mucosa orale iniziano come lesioni eritematose, che si trasformano in erosioni e quindi ulcerazioni. Le ulcere possono essere diffuse, coinvolgendo la maggior parte della superficie mucosa. È piuttosto caratteristico il formarsi di croste emorragiche sul bordo vermiglio delle labbra (Figg. 10 a-d). Una forma più grave della malattia, nota come EM maggiore oppure sindrome di Stevens-Johnson, ha luogo quando vengono coinvolte anche le mucose oculari, genitali e la cute.	Clinical aspects EM has an acute onset and presents a wide spectrum of clinical manifestations. On the mild side of the spectrum, only oral ulcerations are seen (minor EM). In the most severe forms, diffuse sloughghing and ulceration of the entire skin may be observed. These forms are the Stevens-Johnson syndrome and Lyell's disease (toxic epidermal necrolysis) which may have a grave prognosis. Prodromal symptoms include fever, sore throat, headache, malaise that develops 1 week before onset. The disease, which is usually self-limiting, last 2 to 6 weeks but in about 20% of patients shows a tendency to recur, especially in the spring and autumn. Skin lesions, appearing on the extremities, consist of highly characteristic concentric red rings resembling a target (bull's-eye lesions). Lesions of the oral mucosa start as red patches that evolve into large, shallow erosions and ulcerations. The ulcers may be diffuse involving the majority of the mucosal surface. Hemorrhagic crusting of the vermilion zone of the lips is common and quite peculiar (Figg. 10 a-d). A more severe form of the disease, recognized as major EM or Stevens-Johnson syndrome, is when ocular, genital and oral mucosa and skin are affected.
Patologia Gli esami istopatologici della mucosa perilesionale nei casi di EM rivelano un quadro caratteristico ma non specifico. Dato che non sono specifici neanche gli aspetti della immunofluorescenza, la diagnosi definitiva di EM è spesso basata sul quadro clinico e sull'esclusione di altre malattie. La vescicolazione sottoepiteliale è normalmente associata a cheratinociti necrotici dello strato basale. Nella lamina propria e nella lamina epiteliale è presente solitamente un infiltrato infiammatorio composto da leucociti neutrofili eosinofili e linfociti (Fig. 11).	Pathology Histopathologic examination of the perilesional mucosa in EM reveals a pattern that is characteristic but not specific. Because the immuno fluorescent features are also nonspecific the definitive diagnosis of EM is often based on the clinical presentation and exclusion of other disorders. Subepithelial vesciculation is usually seen in association with necrotic keratinocytes of the basal layer. In the lamina propria is usually present a mixed inflammatory infiltrate formed by neutrophils, eosinophils and lymphocytes (Fig. 11).
Terapia Il trattamento dell'EM include l'utilizzo dei corticosteroidi, in particolare nei primi stadi. Di solito il dosaggio di prednisone varia fra 50 e 75 mg/die. Nei casi di episodi ricorrenti di EM, deve essere indagata una possibile causa scatenante, quale un'infezione da Herpes virus o l'esposizione ad un farmaco. Se l'EM è provocato da Herpes simplex ricorrente, è utile la somministrazione di aciclovir orale per prevenirne la ricorrenza. Sia la sindrome di Stevens-Johnson che la sindrome di Lyell devono essere trattate da un dermatologo.	Management Treatment of EM includes the use of corticosteroids, especially in the early stages. Usually dosage of prednisone ranges between 50 and 75 mg/day. In cases of recurrent episodes of EM a possible initiating cause such as herpesvirus infection or drug exposure should be investigate. If EM is triggered by Herpes simplex chronic administration of oral acyclovir may be useful to prevent recurrence. Stevens-Johnson syndrome and Lyell's disease should be treated by a dermatologist.
PEMFIGOIDE DELLE MEMBRANE MUCOSE Il pemfigoide delle membrane mucose (PMM) è una malattia autoimmune vescicolo-ulcerativa delle mucose in cui gli autoanticorpi vengono diretti contro i componenti della membrana basale. Questa malattia mostra una prevalenza maggiore nelle donne di 50-60 anni. Si usa il termine “pemfigoide” perché, clinicamente, la malattia imita il pemfigo volgare. Il PMM, però, è più comune del pemfigo volgare orale ed è completamente differente per quanto riguarda le caratteristiche cliniche e patogenetiche. Il PMM è denominato anche “pemfigoide cicatriziale” perché quando la mucosa congiuntivale ne è affetta si possono avere cicatrici e cecità.	MUCOUS MEMBRANE PEMPHIGOID Mucous membrane pemphigoid (MMP) is an vesiculoulcerative autoimmune disease of skin and mucosae in which autoantibodies are directed against components of the basal membrane. This disease shows preference for women with an age of 50-60 years. The term pemphigoid arises because clinically the disease mimics pemphigus vulgaris. However, MMP is more common than oral pemphigus vulgaris and completely different as clinical and pathogenetic features. MMP is also called cicatricial pemphigoid because when the conjunctival mucosa is affected severe scarring and blindness may occur.
Eziopatogenesi Questa malattia è dovuta ad una anomala produzione di autoanticorpi diretti contro un antigene nella lamina lucida della membrana basale epiteliale. Le lesioni da PMM mostrano la formazione di una bolla sottoepiteliale caratteristica.	Etiopathogenesis The blistering that characterizes this disease is due to an abnormal production of autoantibodies directed against an ill-defined antigen in the lamina lucida of the epithelial basement membrane. MMP lesions show a characteristic subepithelial clefting.
Aspetti clinici Il PMM coinvolge principalmente la mucosa orale ma possono risultare coinvolte anche altre sedi, quali le mucose genitali, oculari, nasali, esofagee e laringee. Le lesioni della mucosa orale appaiono come ulcere sulle mucose gengivali, vestibolari e del palato. A volte si osservano vescicole o bolle ma si rompono facilmente, lasciando ampie aree ulcerate (Fig. 12). Quando il PMM coinvolge la sola gengiva produce un aspetto clinico detto “gengivite desquamativa”. Il termine gengivite desquamativa non è specifico per il PMM in quanto si può affiancare anche per il lichen planus e il pemfigo volgare. La complicazione più significativa del PMM è quella del coinvolgimento oculare che si presenta nel 25% circa dei pazienti con lesioni orali. Le ulcerazioni e la fibrosi della mucosa congiuntivale costituiscono le prime alterazioni che, specialmente se il paziente non è trattato, conducono alla cicatrizzazione progressiva e al fenomeno di sinfisi tra palpebra e globo oculare (simblefaron) provocandone la cecità.	Clinical aspects MMP mainly involves the oral mucosa but other sites, such as genital, ocular, nasal, esophageal and laryngeal mucosa may be involved. Lesions of the oral mucosa appear as ulcers on the gingival, buccal and palatal mucosa. Sometime vesicle or bullae can be visible but they easily rupture leaving large ulcerated areas (Fig 12). When MMP involves only the gingiva produces a clinical aspect termed desquamative gingivitis. This pattern is not specific of MMP and may also be seen in lichen planus and pemphigus vulgaris. The most serious complication of MMP is ocular involvement that occurs in about 25% of patients with oral lesions. Ulceration and fibrosis of the conjunctival mucosa are the earliest changes that, especially if the patient is not treated, lead to progressive scarring and adhesions of the eyelids to the ocular globe (symblefaron) producing blindness.
Patologia La biopsia della mucosa perilesionale evidenzia la separazione caratteristica della lamina epiteliale dalla lamina propria (Fig. 13). Nella maggior parte dei casi è presente soltanto un infiltrato infiammatorio cronico nella lamina propria. E' necessaria l'immunofluorescenza diretta per confermare la diagnosi attraverso la dimostrazione di un deposito lineare continuo di IgG e C3 (Fig. 14). L'immunofluorescenza indiretta è di rado positiva (5% dei casi).	Pathology Biopsy of perilesional mucosa shows the characteristic separation of the epithelial lamina from the lamina propria (Fig.13). In most cases only a mild chronic inflammatory infiltrate is present in the upper connective tissue. Direct immunofluorescence is often necessary to confirm the diagnosis demonstrating a continuous linear deposition of IgG and C3 (Fig 14). Indirect immunofluorescence is rarely positive (5% of cases).
Terapia I corticosteroidi sono molto efficaci nel trattamento del PMM. Efficaci e dotati di scarsi effetti collaterali sono il triamcinolone, il flucinonide e il clobetasol propionato che vengono applicati con una base adesiva oppure attraverso un portaimpronte “ad hoc”. Per i pazienti con gravi manifestazioni orali o con coinvolgimenti oculare, laringeo e genitale, occorrono terapie più aggressive come il prednisone (50-75 mg al giorno) associato ad agenti immunosoppressivi quali l'azatioprina (50-100 mg al giorno). Un trattamento sistemico alternativo è rappresentato dal dapsone, un derivato dei sulfamidici. Alcuni Autori riportano buoni risultati con questo farmaco, mentre altri hanno osservato una risposta insufficiente e gravi effetti collaterali. Le controindicazioni all'uso del dapsone sono un deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi e pregresse allergie ai sulfamidici.	Management Topical corticosteroids are very effective in the treatment of MMP. Triamcinolone, flucinonide and clobetasol propionate applied with an adhesive base or a suitable tray are effective and do not cause side effects. Patients with severe oral manifestations or with ocular, laryngeal and genital involvement require more aggressive therapy with systemic prednisone (50-75 mg/day) plus immunosuppressive agents such as azatioprine (50-100 mg/day). An alternative systemic treatment can be dapsone, a sulpha drug derivative. Some authors report good results with this drug, while others have observed insufficient response and serious side effects. Contraindications to the use of dapsone are glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency or allergy.
PEMFIGO Il pemfigo è una malattia autoimmune complessa che si presenta in quattro varianti cliniche, delle quali la più comune è il pemfigo volgare (PV). Rari sono invece il pemfigo vegetante, il pemfigo eritematoso e il pemfigo foliaceo. In queste varianti è molto insolito il coinvolgimento del cavo orale. L'incidenza del PV è di 1-5 casi diagnosticati annualmente su ogni milione di persone. Anche se raro, il PV costituisce una malattia importante poiché, se non viene curata, mette a rischio la vita del paziente e può causarne la morte. Le lesioni orali rappresentano spesso le prime manifestazioni cliniche.	PEMPHIGUS Pemphigus is a complex autoimmune disease that presents four clinical variants. The most common variant is pemphigus vulgaris (PV). Pemphigus vegetans, erythematosus and foliaceus are rare and involvement of the oral cavity is very unusual. The incidence of PV is of one to five cases per million people diagnosed each year. Although rare PV is an important disease because, if not treated, is life-threatening and may results in patient's death. Oral lesions often represent the first clinical manifestation.
Eziopatogenesi L'eziologia del PV è legata ad un'anomala produzione di autoanticorpi verso un componente glicoproteico del desmosoma. Questa struttura svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'architettura dell'epitelio stratificato. Il danno immunologico determina il distacco delle cellule epiteliali e la formazione di una caratteristica bolla intraepiteliale.	Etiopathogenesis Etiology of PV is related to an abnormal production of autoantibodies against a glycoproteic component of desmosomes. These structures have a pivotal role in maintaining the architecture of stratified epithelium. The immunologic damage causes detachment of the epithelial cells and formation of a characteristic intraepithelial clefting.
Aspetti clinici L'età media al momento della diagnosi di PV è di 50 anni. Non è stata osservata una preferenza relativa al sesso dei pazienti. Raramente la malattia compare nell'infanzia. In circa il 50% dei pazienti la comparsa delle manifestazioni orali precede, anche di un anno, quelle della cute. Le lesioni orali consistono in ulcerazioni superficiali diffuse. Raramente si vedono vescicole. Le localizzazioni più comuni sono il palato, la mucosa labiale, la mucosa vestibolare, la lingua e la gengiva (Fig. 15a). Le lesioni cutanee si manifestano come vescicole, bolle o ulcere (Fig. 15b). Recentemente è stata descritta una nuova forma clinica di pemfigo detto “pemfigo paraneoplastico”, che colpisce i pazienti con linfoma o leucemia linfocitica cronica.	Clinical aspects The average age at diagnosis of PV is 50 years. No sex preference has been observed. Rarely the disease is seen in childhood. In about 50 % of patients the oral manifestations appear before the skin involvement sometime even one year earlier. Oral lesions consist of widespread superficial ulcers. Blisters are rarely seen. Palate, labial mucosa, buccal mucosa, ventral tongue and gingivae are the most common sites (Fig. 15a). Skin lesions manifest as vesicles, bullae or large ulcers (Fig. 15b). Recently, a new clinical form of pemphigus called paraneoplastic pemphigus has been described. This type affects patients who have lymphomas or chronic lymphocytic leukemia.
Patologia La biopsia del tessuto perilesionale rivela acantolisi, che consiste nel distacco delle cellule dallo strato spinoso e nella formazione di una vescicola intraepiteliale. Di solito le cellule basali rimangono attaccate alla lamina propria formando la cosiddetta “fila di pietre tombali” (Fig. 16). È importante confermare la diagnosi impiegando l'immunofluorescenza diretta che rivela i depositi di IgG o IgM e C3 negli spazi intercellulari (Fig. 17). È altrettanto utile l'immunofluorescenza indiretta per il rilevamento degli autoanticorpi circolanti nel siero che risultano positivi nell'80-90% dei casi.	Pathology Biopsy of perilesional tissue shows acantholysis a feature that consists of detachment of the cells of the spinous layer and formation of an intraepithelial blister. The basal cells usually remain attached to the upper lamina propria forming the so-called “row of tombstone” (Fig. 16). It is important to confirm the diagnosis by direct immunofluorescence that reveals the deposition of IgG or IgM and C3 in the intercellular spaces (Fig. 17) between the epithelial cells. Indirect immunofluorescence is also useful to detect the serum circulating autoantibodies that are positive in 80-90% of cases.
Terapia Il PV è una malattia rischiosa che occorre trattare in modo aggressivo con corticosteroidi sistemici. Nella situazione ideale il paziente deve essere trattato da un dermatologo esperto di terapie immunosoppressive. L'odontoiatra, con una esperienza specifica nella medicina orale, gioca un ruolo significativo nella diagnosi e nel trattamento iniziali delle manifestazioni orali. La terapia di prima linea consiste nel dosaggio elevato di prednisone in associazione con azatioprina. L'uso a lungo termine dei corticosteroidi sistemici può provocare diversi effetti collaterali e complicazioni. Giuseppe Ficarra Ist. di Odonto-Gnato-Stomatologia Università degli Studi di Firenze	Management PV is a life-threatening disorder that needs to be treated aggressively with systemic corticosteroids. In an ideal situation the patient should be managed by a dermatologist with experience in immunosuppressive therapy. The dentist with expertise in oral medicine plays an important role in the initial diagnosis and treatment of the oral manifestations. The first line therapy consists in high dose of prednisone in association with azatioprine. Long term use of systemic corticosteroids may cause several side effects and complications.

Fig.4 - Lichen planus della mucosa vestibolare. Si notino le strie bianche reticolari.Questa forma è, generalmente, asintomatica.
Fig.4 - Lichen planus of the vestibular mucosa. Note the reticular, interlacing, white striae. This form is usually asymptomatic.

Fig.5 - Lichen planus del dorso della lingua. Si notino l'atrofia delle papille filiformi e le strie bianche.
Fig.5 - Lichen planus of the dorsum tongue. Note the atrophy of the filiform papillae and the white striae.Fig. 6 - Erosive lichen.

Fig. 6 - Lichen planus erosivo della mucosa vestibolare. Questo tipo di lesione causa dolore.
Fig. 6 - Erosive lichen planus of the vestibular mucosa. This type of lesion is painful.

Fig. 7 - Lichen planus erosivo ed eritematoso della gengiva.
Fig. 7 - Erythematous, erosive lichen planus of the gingiva.

Fig. 8 - Lichen planus della cute. Si noti la papula con la superficie caratterizzata da una sottile rete intrecciata di strie.
Fig. 8 - Lichen planus of the skin. Note the papule with the surface covered by a fine, lace-like network of striae.

Fig. 9 - Istopatologia del lichen planus: un infiltrato infiammatorio nella lamina propria e l'atrofia delle creste epiteliali. Si noti la colliquazione dello strato di cellule basali.
Fig. 9. Histopathological features of lichen planus: inflammatory infiltrate in the lamina propria and atrophy of the rete pegs. Note the absence of the basal cell layer.

Figg. 10 a-d. In questo paziente di 25 anni si è sviluppato un eritema multiforme dopo l'assunzione di sulfamidici. Sono presenti lesioni ulcerative sulle labbra (a), sulla lingua (b),sulle dita (c)e sugli organi genitali(d)
Figg.10 a-d - In this 25 year-old patient erythema multiforme developed after the intake of sulpha drugs.
Ulcerative lesions are present on the lips (a), tongue (b), fingers (c) and genitals (d).

(A)

(B)

(C)

(D)

Fig. 11. La valutazione istopatologica dell'eritema multiforme rivela soltanto una flogosi non specifica che interessa la lamina epiteliale.
Fig.11 -Histopathological evaluation of erythema multiforme reveals only aspecific inflammation which involves the epithelial lamina.

Fig. 12. Le ulcere del palato in una paziente con pemfigoide della membrana mucosa.
Fig. 12. Severe, large ulcers of the palate in a patient with mucous membrane pemphigoid.

Fig. 13. La biopsia della mucosa perilesionale mostra la separazione caratteristica della lamina epiteliale dalla lamina propria. È presente un infiltrato infiammatorio cronico di lieve entità nella lamina propria.
Fig. 13. Biopsy of perilesional mucosa shows the characteristic separation of the epithelial lamina from the lamina propria. A mild chronic inflammatory infiltrate is present in the upper connective tissue.

Fig. 14. L'immunofluorescenza diretta mostra un deposito lineare continuo di C3 al livello della membrana basale.
Fig. 14. Direct immunofluorescence shows a continuous linear deposition of C3 at the level of the basal lamina.

Figg. 15 a-b. In un paziente di 55 anni si è sviluppato pemfigo volgare nella cavità orale (a) e nella cute (b). Si notino le gravi ulcere orali.
Figg. 15 a & b - In a 55 year-old- patient pemphigus vulgaris developed in the oral cavity (a) and the skin (b). Note the severe oral ulcers.

(A)

(B)

Fig. 16. La biopsia del pemfigo volgare mostra acantolisi, che consiste nel distacco delle cellule dello strato spinoso e nella formazione di una vescicola intraepiteliale. Generalmente le cellule basali rimangono attaccate alla lamina propria, formando la cosiddetta “fila di pietre tombali”.
Fig. 16 - Biopsy of pemphigus vulgaris shows acantholysis a feature that consists of detachment of the cells of the spinous layer and formation of an intraepithelial blister. The basal cells usually remain attached to the upper lamina propria forming the so-called "row of tombstones".

Fig.17- Direct immunofluorescence reveals positivity of the acantolytic epithelial cells to C3.
Fig.17- Direct immunofluorescence reveals positivity of the acantolytic epithelial cells to C3.

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