STOMATITE AFTOSA  
RICORRENTE 

La stomatite aftosa ricorrente (SAR) è la causa più frequente delle ulcerazioni della mucosa.  
La prevalenza delle ulcere aftose nella popolazione varia, in relazione alle fonti di studio, dal 17 al 50%. La SAR è più diffusa tra individui di livello socioeconomico elevato. 

Eziologia 
L'eziologia della SAR è ignota, nonostante negli ultimi anni siano state avanzate molte ipotesi sulla sua patogenesi. E' opinione comune che fattori immunitari (probabilmente un fenomeno citotossico cellulare mediato da anticorpi) potrebbero essere in grado, in individui geneticamente suscettibili, di innescare la SAR.  
Alcuni agenti microbici sono stati chiamati in causa come potenziali responsabili della SAR, ma i risultati pubblicati restano oggetto di controversie. Inizialmente si è pensato che potessero essere coinvolti gli Streptococchi ma gli studi successivi non hanno confermato il loro ruolo.  
I virus Herpes simplex e Varicella-zoster sono stati denunciati come responsabili della SAR ma il loro ruolo potenziale necessita di ulteriori chiarimenti.  
Numerosi studi hanno mostrato il legame fra la SAR e gli antigeni di istocompatibilità (antigeni HLA) ma, ancora una volta, non vi è evidenza conclusiva che gli antigeni HLA specifici, quali gli A2, Cw3, DR2, DR4, DR7 e altri, mostrino una associazione con la malattia.  
I fattori sistemici predisponenti che si associano alla SAR sono: la neutropenia ciclica, l'infezione da HIV, la deficienza ematinica, le malattie gastrointestinali (il morbo celiaco, la colite ulcerosa e la malattia di Crohn), il ciclo mestruale e lo stress psicologico.  
La sindrome di Behçet è una malattia complessa nella quale gli individui affetti sviluppano lesioni del SNC, oculari e della cute, nonché ulcere multiple, orali e genitali, simili a quelle della SAR.  

Aspetti clinici 
La SAR è stata classificata in ulcere aftose minori, ulcere aftose maggiori, e ulcere erpetiformi.  
La varietà più comune è quella delle ulcere aftose minori che vengono osservate in circa l'80% dei pazienti.  
Le ulcere minori sono singole oppure multiple e hanno un diametro inferiore al centimetro. Queste ulcere hanno margini rotondi e ben definiti, di colore giallastro e con un eritema periferico (Fig. 1). Durano 7-10 giorni e possono ripresentarsi ad intervalli di 1-6 mesi.  
Le ulcere aftose maggiori appaiono durante l'infanzia o l'adolescenza e sono normalmente più grandi (1-3 cm.) e persistenti, durando 1-4 settimane (Fig. 2).  
Queste lesioni possono essere molto dolorose e causare grave disagio.  
Nei pazienti con infezione da HIV si osserva spesso una forma grave di SAR, con grandi ulcere aftose che durano a lungo.  
Le ulcere erpetiformi si sviluppano nel 10% circa dei pazienti affetti da SAR. Esse compaiono raggruppate (da 2 a 100), piccole e di aspetto papulare, con una tendenza alla coalescenza e a lasciare cicatrici (Fig. 3). 

Terapia 
Il trattamento della SAR dipende dal numero delle lesioni, dalle loro dimensioni, dalla loro durata e, in particolare, dalla frequenza delle recidive.  
La scelta di una determinata modalità terapeutica deve essere basata sulle necessità dei pazienti e sulla valutazione degli effetti collaterali e dei vantaggi dei farmaci.  
Nei casi di ulcere aftose che costituiscono l'espressione di una malattia sistemica, il trattamento deve essere orientato, in primo luogo, alla malattia di base.  
Ad esempio nei pazienti con enteropatia da sensibilità al glutine, le ulcere si risolvono con un regime alimentare privo di glutine.  
Nei pazienti con deficienza documentata di vitamina B12, di folati o di ferro, la terapia sostitutiva produce la remissione oppure una riduzione delle ricorrenze delle ulcere orali.  
Nei casi delle SAR idiopatiche, un'attenuazione dei sintomi può essere ottenuta attraverso l'applicazione topica di lidocaina viscosa sulle lesioni.  
Possono essere anche piuttosto efficaci i corticosteroidi sotto forma di unguento, gel o base viscosa (Tavola 1).  Può essere utile anche la tetraciclina topica per accelerare il decorso clinico della SAR.  
Nei pazienti che soffrono di forme gravi e debilitanti di SAR la terapia sistemica è indicata come palliativo.  
Possono essere giovevoli farmaci quali il prednisone, la colchicina, il dapsone e il talidomide.  
Sfortunatamente questi farmaci possono dare luogo ad effetti collaterali tali da compromettere gli effetti terapeutici. Ultimamente, numerosi studi hanno riferito sull'efficacia di farmaci come l'azatioprina, le gammaglobuline, l'isoprinosina, l'interferone, l'etretinato, gli inibitori delle monoamino-ossidasi, e la pentossifillina; tuttavia, il ricorso terapeutico a questi medicamenti deve avvenire con un certa cautela fino a quando saranno disponibili dati più precisi.  
Sono infatti necessari ulteriori esperimenti clinici per valutare l'efficacia e la tossicità di queste diverse modalità terapeutiche.

Il lichen planus può essere presente sulla cute e sulle mucose orale e genitale.  
Sebbene l'eziologia rimanga misteriosa, pare essere una malattia causata dal fattori multifattoriali con un comune meccanismo patogenetico, rappresentato da una modificazione antigenica delle cellule basali epiteliali, che innesca una risposta autoimmune.  
Il lichen planus orale (LPO) è più comune rispetto alla forma cutanea. La prevalenza è dell'1,9% per la LPO e dello 0,23% per il lichen planus cutaneo.  

Eziopatogenesi 
Il primo evento che determina l'insorgenza del lichen planus è il danno alle cellule basali che attiva una risposta immune cellulo-mediata con un deposito nella lamina propria di un infiltrato infiammatorio composto principalmente dai linfociti T (CD4+ e CD8+).  
Il LPO è stato associato a malattie sistemiche come il diabete mellito e l'ipertensione, e recentemente, all'epatite cronica da HCV.  
Lesioni lichenoidi, simili al lichen planus, possono essere indotte da vari medicamenti, come anti-ipertensivi, antibiotici, farmaci anti-infiammatori e antimalarici.  
Anche le otturazioni in amalgama o in oro possono indurre reazioni lichenoidi nella mucosa orale adiacente.  

Aspetti clinici 
Il LPO si presenta con strie bianche reticolari, placche bianche, eritema o ulcerazioni.  
Il LPO può avere un'apparenza multiforme. Le lesioni reticolari sono localizzate solitamente sulla mucosa della guancia (Fig. 4), sulla gengiva, sul palato, sulla lingua e sulle labbra.  
Le forme eritematose e atrofiche mostrano una preferenza per il dorso della lingua, la gengiva e la mucosa buccale.  
Placche bianche con una morfologia variabile possono svilupparsi sul dorso della lingua (Fig. 5). Le forme sintomatiche sono quelle eritematose, atrofiche e ulcerative (Figg. 6 e 7).  
La forma ulcerativa si presenta più frequentemente sulla mucosa vestibolare e sulla superficie della lingua.  
Le lesioni cutanee da lichen planus appaiono come papule poligonali con un reticolo di strie bianche sulla superficie, come se fossero ornate di trine (strie di Wickham) (Fig. 8). 
È importante ricordare che diversi studi hanno suggerito un'accresciuta incidenza di displasia o di carcinoma a cellule squamose nei pazienti con lichen planus. Recenti studi hanno mostrato un aumento statistico potenziale del carcinoma orale dallo 0,5 all'1,2%.  
Lo sviluppo del carcinoma orale sembra essere più frequente nei pazienti con ulcerazioni linguali di lunga durata.  
Tuttavia, e nonostante queste considerazioni, non c'è nessuna prova conclusiva per affermare che il LPO è associato allo sviluppo del carcinoma orale.  

Patologia 
La biopsia è sempre necessaria per confermare la diagnosi di LPO e per escludere la displasia, soprattutto quando sono presenti lesioni a placca e lesioni eritematose o ulcerative.  
Le caratteristiche istopatologiche classiche del LPO consistono nell'ispessimento dello strato granulare, nella degenerazione delle cellule basali, nelle creste epiteliali a denti di sega e nell'atrofia degli strati epiteliali, nei corpi di Civatte e in un infiltrato linfocitico a banda (Fig. 9).  
L'immunofluorescenza diretta rivela la fibrina a livello della membrana basale oppure di IgG nei corpi di Civatte.  
Si tratta tuttavia di alterazioni non specifiche, in quanto rilevabili anche in altre malattie bollose. 

Terapia 
Il trattamento del LPO viene istituito generalmente solo quando siano presenti erosioni od ulcerazioni.  
Poiché il lichen planus reticolare è asintomatico non è necessario alcun trattamento.  
Prima di intraprendere qualunque terapia locale o sistemica, sarà importante eliminare tutti i fattori locali potenzialmente responsabili della genesi delle lesioni orali.  
Deve poi essere istituito un buon regime igienico del cavo orale e rimuovere l'amalgama di otturazioni dentarie di vecchia data e curare le carie eventuali.  
I pazienti con gravi lesioni erosive necessitano di un trattamento aggressivo con corticosteroidi che rappresentano ancora l'approccio terapeutico di elezione.  
Il flucinonide topico o l'unguento di clobetasol mescolato con orabase sono tra i migliori medicamenti locali.  
Per le lesioni gengivali, è molto utile un soft-bite che funga da portaimpronte per tenere in luogo l'unguento.  
Le ulcerazioni di grandi dimensioni rispondono ai farmaci intralesionali come il triamcinolone acetonide.  
Il prednisone sistemico può essere indicato occasionalmente per il lichen planus erosivo grave con un dosaggio di 50-75 mg/die. I retinoidi sintetici (etretinato) sono stati impiegati recentemente nel trattamento del LPO con risultati positivi.  
Purtroppo l'efficacia di questi farmaci è limitata a causa degli effetti collaterali come la secchezza della cute e delle labbra.  
A causa della loro teratogenicità potenziale, i retinoidi devono essere impiegati con cautela.  
Nel LPO erosivo, sebbene siano stati riportati risultati contraddittori, l'uso della ciclosporina topica può essere utile. 

ERITEMA MULTIFORME 

L'eritema multiforme (EM) è una malattia mucocutanea ulcerativa ad eziologia incerta. Si presenta in giovani adulti di età compresa fra i 20 e i 30 anni.  
Gli uomini sono colpiti più frequentemente delle donne. 

Eziopatogenesi 
L'EM è considerato un processo immuno-mediato, simile alla vasculite.  
In circa il 50% dei pazienti affetti è possibile individuare un'esposizione precedente ad antibiotici o ad analgesici, o un'infezione da Herpes simplex o Mycoplasma pneumonia.  
Questi agenti possono innescare il processo responsabile della malattia. L'ibridizzazione in situ e le tecniche PCR hanno dimostrato la presenza di DNA di Herpes simplex in campioni da pazienti con EM ricorrente.  
Il ruolo eziopatogenetico del virus Herpes simplex resta tuttavia da chiarire. 

Aspetti clinici 
L'EM ha un'insorgenza acuta e si presenta con un ampio spettro di manifestazioni cliniche.  
Nelle forme più lievi si osservano solo le ulcerazioni orali (EM minore).  
Nelle forme più gravi, possono essere osservate rilevanti ulcerazioni cutanee e delle mucose genitali.  
Queste varietà sono la sindrome di Stevens-Johnson e la sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica) che possono avere una prognosi grave. 
I sintomi prodromici includono febbre, mal di gola, mal di testa e malessere che appaiono una settimana prima dell'insorgenza della malattia.  
La malattia, solitamente autolimitante, dura da 2 a 6 settimane, ma in circa il 20% dei casi mostra una tendenza a recidivare, in particolare in primavera e in autunno.  
Le lesioni cutanee che si manifestano sulle estremità sono caratterizzate da anelli rossi concentrici, simili ad un bersaglio.  
Le lesioni della mucosa orale iniziano come lesioni eritematose, che si trasformano in erosioni e quindi ulcerazioni. Le ulcere possono essere diffuse, coinvolgendo la maggior parte della superficie mucosa.  
È piuttosto caratteristico il formarsi di croste emorragiche sul bordo vermiglio delle labbra (Figg. 10 a-d).  
Una forma più grave della malattia, nota come EM maggiore oppure sindrome di Stevens-Johnson, ha luogo quando vengono coinvolte anche le mucose oculari, genitali e la cute. 

Patologia 
Gli esami istopatologici della mucosa perilesionale nei casi di EM rivelano un quadro caratteristico ma non specifico. Dato che non sono specifici neanche gli aspetti della immunofluorescenza, la diagnosi definitiva di EM è spesso basata sul quadro clinico e sull'esclusione di altre malattie.  
La vescicolazione sottoepiteliale è normalmente associata a cheratinociti necrotici dello strato basale.  
Nella lamina propria e nella lamina epiteliale è presente solitamente un infiltrato infiammatorio composto da leucociti neutrofili eosinofili e linfociti (Fig. 11). 

Terapia 
Il trattamento dell'EM include l'utilizzo dei corticosteroidi, in particolare nei primi stadi. Di solito il dosaggio di prednisone varia fra 50 e 75 mg/die.  
Nei casi di episodi ricorrenti di EM, deve essere indagata una possibile causa scatenante, quale un'infezione da Herpes virus o l'esposizione ad un farmaco.  
Se l'EM è provocato da Herpes simplex ricorrente, è utile la somministrazione di aciclovir orale per prevenirne la ricorrenza.  
Sia la sindrome di Stevens-Johnson che la sindrome di Lyell devono essere trattate da un dermatologo.  

PEMFIGOIDE  
DELLE MEMBRANE MUCOSE 

Il pemfigoide delle membrane mucose (PMM) è una malattia autoimmune vescicolo-ulcerativa delle mucose in cui gli autoanticorpi vengono diretti contro i componenti della membrana basale. Questa malattia mostra una prevalenza maggiore nelle donne di 50-60 anni.  
Si usa il termine “pemfigoide” perché, clinicamente, la malattia imita il pemfigo volgare.  
Il PMM, però, è più comune del pemfigo volgare orale ed è completamente differente per quanto riguarda le caratteristiche cliniche e patogenetiche.  
Il PMM è denominato anche “pemfigoide cicatriziale” perché quando la mucosa congiuntivale ne è affetta si possono avere cicatrici e cecità. 

Eziopatogenesi 
Questa malattia è dovuta ad una anomala produzione di autoanticorpi diretti contro un antigene nella lamina lucida della membrana basale epiteliale. Le lesioni da PMM mostrano la formazione di una bolla sottoepiteliale caratteristica. 

Aspetti clinici 
Il PMM coinvolge principalmente la mucosa orale ma possono risultare coinvolte anche altre sedi, quali le mucose genitali, oculari, nasali, esofagee e laringee.  
Le lesioni della mucosa orale appaiono come ulcere sulle mucose gengivali, vestibolari e del palato. A volte si osservano vescicole o bolle ma si rompono facilmente, lasciando ampie aree ulcerate (Fig. 12). Quando il PMM coinvolge la sola gengiva produce un aspetto clinico detto “gengivite desquamativa”.  
Il termine gengivite desquamativa non è specifico per il PMM in quanto si può affiancare anche per il lichen planus e il pemfigo volgare.  
La complicazione più significativa del PMM è quella del coinvolgimento oculare che si presenta nel 25% circa dei pazienti con lesioni orali. Le ulcerazioni e la fibrosi della mucosa congiuntivale costituiscono le prime alterazioni che, specialmente se il paziente non è trattato, conducono alla cicatrizzazione progressiva e al fenomeno di sinfisi tra palpebra e globo oculare (simblefaron) provocandone la cecità. 

Patologia 
La biopsia della mucosa perilesionale evidenzia la separazione caratteristica della lamina epiteliale dalla lamina propria (Fig. 13).  
Nella maggior parte dei casi è presente soltanto un infiltrato infiammatorio cronico nella lamina propria.  
E' necessaria l'immunofluorescenza diretta per confermare la diagnosi attraverso la dimostrazione di un deposito lineare continuo di IgG e C3 (Fig. 14). L'immunofluorescenza indiretta è di rado positiva (5% dei casi).  

Terapia 
I corticosteroidi sono molto efficaci nel trattamento del PMM. Efficaci e dotati di scarsi effetti collaterali sono il triamcinolone, il flucinonide e il clobetasol propionato che vengono applicati con una base adesiva oppure attraverso un portaimpronte “ad hoc”.  
Per i pazienti con gravi manifestazioni orali o con coinvolgimenti oculare, laringeo e genitale, occorrono terapie più aggressive come il prednisone (50-75 mg al giorno) associato ad agenti immunosoppressivi quali l'azatioprina (50-100 mg al giorno).  
Un trattamento sistemico alternativo è rappresentato dal dapsone, un derivato dei sulfamidici.  
Alcuni Autori riportano buoni risultati con questo farmaco, mentre altri hanno osservato una risposta insufficiente e gravi effetti collaterali. Le controindicazioni all'uso del dapsone sono un deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi e pregresse allergie ai sulfamidici. 

PEMFIGO 

Il pemfigo è una malattia autoimmune complessa che si presenta in quattro varianti cliniche, delle quali la più comune è il pemfigo volgare (PV).  
Rari sono invece il pemfigo vegetante, il pemfigo eritematoso e il pemfigo foliaceo. In queste varianti è molto insolito il coinvolgimento del cavo orale.  
L'incidenza del PV è di 1-5 casi diagnosticati annualmente su ogni milione di persone.  
Anche se raro, il PV costituisce una malattia importante poiché, se non viene curata, mette a rischio la vita del paziente e può causarne la morte.  
Le lesioni orali rappresentano spesso le prime manifestazioni cliniche. 

Eziopatogenesi 
L'eziologia del PV è legata ad un'anomala produzione di autoanticorpi verso un componente glicoproteico del desmosoma.  
Questa struttura svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'architettura dell'epitelio stratificato. Il danno immunologico determina il distacco delle cellule epiteliali e la formazione di una caratteristica bolla intraepiteliale. 

Aspetti clinici 
L'età media al momento della diagnosi di PV è di 50 anni. Non è stata osservata una preferenza relativa al sesso dei pazienti. Raramente la malattia compare nell'infanzia.  
In circa il 50% dei pazienti la comparsa delle manifestazioni orali precede, anche di un anno, quelle della cute. Le lesioni orali consistono in ulcerazioni superficiali diffuse.  
Raramente si vedono vescicole. Le localizzazioni più comuni sono il palato, la mucosa labiale, la mucosa vestibolare, la lingua e la gengiva (Fig. 15a). Le lesioni cutanee si manifestano come vescicole, bolle o ulcere (Fig. 15b).  
Recentemente è stata descritta una nuova forma clinica di pemfigo detto “pemfigo paraneoplastico”, che colpisce i pazienti con linfoma o leucemia linfocitica cronica.  

Patologia 
La biopsia del tessuto perilesionale rivela acantolisi, che consiste nel distacco delle cellule dallo strato spinoso e nella formazione di una vescicola intraepiteliale. Di solito le cellule basali rimangono attaccate alla lamina propria formando la cosiddetta “fila di pietre tombali” (Fig. 16).  
È importante confermare la diagnosi impiegando l'immunofluorescenza diretta che rivela i depositi di IgG o IgM e C3 negli spazi intercellulari (Fig. 17). È altrettanto utile l'immunofluorescenza indiretta per il rilevamento degli autoanticorpi circolanti nel siero che risultano positivi nell'80-90% dei casi.  

Terapia 
Il PV è una malattia rischiosa che occorre trattare in modo aggressivo con corticosteroidi sistemici.  
Nella situazione ideale il paziente deve essere trattato da un dermatologo esperto di terapie immunosoppressive. L'odontoiatra, con una esperienza specifica nella medicina orale, gioca un ruolo significativo nella diagnosi e nel trattamento iniziali delle manifestazioni orali. La terapia di prima linea consiste nel dosaggio elevato di prednisone in associazione con azatioprina.  
L'uso a lungo termine dei corticosteroidi sistemici può provocare diversi effetti collaterali e complicazioni.