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Il
contenuto ormonale di riserva della ghiandola paratiroidea è sufficiente
per mantenere il normale tasso di secrezione del PTH per circa 7 ore
ed un tasso massimale di secrezione solo per 1,5 ore.
Pertanto,
le ghiandole paratiroidi non contengono una grande quantità di ormone
immagazzinato e di conseguenza uno stimolo sostenuto deve essere accompagnato
anche dalla sintesi dell'ormone. Anche se diversi sono i fattori che
influenzano la secrezione di PTH, solo il calcio ionizzato è un regolatore
significativo delle modificazioni istante per istante della secrezione
dell'ormone. Peraltro se la ipocalcemia perdura viene aumentata non
solo la secrezione, ma anche la formazione dell'ormone e la proliferazione
cellulare con iperplasia delle ghiandole paratiroidee.
Il
"sensore" responsabile della misura dei livelli extracellulari di calcio
e della trasmissione del segnale alle cellule paratiroidee è un recettore
di membrana (CaR).
Elevate concentrazioni di calcio extracellulare mediano l'inibizione
della secrezione del PTH attivando il CaR localizzato sulla membrana
plasmatica della cellula paratiroidea. Il recettore del calcio espresso
nella cellula paratiroidea rappresenta una entità molecolare essenziale
per la regolazione dell'omeostasi sistemica del calcio, anche se il
meccanismo con cui il recettore del calcio inibisce invece che stimolare
la secrezione del PTH rimane un punto da chiarire. Due tipi di dimostrazione,
una basata su dati di genetica molecolare e l'altra su dati farmacologici,
stanno a testimoniare il ruolo chiave del CaR.
Di
fatto alcune malattie genetiche, associate ad alterata omeostasi sistemica
del calcio ione, sono provocate da mutazioni del CaR. Inoltre, composti
calcio-mimetici selettivi (attivatori del CaR) abbassano i livelli serici
di PTH e di calcio ione in pazienti iperparatiroidei. Il CaR è implicato
anche nella regolazione delle risposte a lungo termine delle cellule
paratiroidee, come la sintesi del PTH e la proliferazione cellulare.
La marcata iperplasia delle cellule principali, sia in pazienti affetti
da iperparatiroidismo neonatale severo - portatori di mutazioni inattivanti
del gene CaR in omozigosi - che in topi "knockout" per il gene CaR,
è una dimostrazione del ruolo svolto dal CaR nella soppressione della
proliferazione delle cellule paratiroidee.
3. EFFETTI BIOLOGICI DEL PTH Il
PTH agisce direttamente sull'osso stimolando il suo riassorbimento e
la liberazione di calcio nel liquido extracellulare (Fig. 4).
La
risposta dell'osso all'azione del PTH è lenta ed è espressione di una
cascata complessa di eventi regolatori intra-ed inter-cellulari con
un effetto finale che porta ad una perdita di massa ossea per attivazione
delle cellule deputate al riassorbimento osseo (Fig. 5).
Nel
rene il PTH agisce rapidamente aumentando l'escrezione di fosfato ed
il riassorbimento del calcio.
Il PTH, inoltre, aumenta l'assorbimento intestinale di calcio introdotto
con gli alimenti in modo indiretto, stimolando a livello renale la 25-idrossi-vitamina
D3-1a-idrossilasi, che provoca la conversione della 25(OH)D a 1,25(OH)2D3,
il metabolita attivo della vitamina D3.
L'ormone attivo agisce nell'intestino stimolando l'attività di una proteina
legante il calcio e facilitando il trasporto sia di calcio che di fosfati
dal lume intestinale al torrente circolatorio. L'azione del PTH sul
rene, sull'osso e sull'intestino aumenta il flusso di calcio verso il
liquido extracellulare e difende l'organismo dall'ipocalcemia. Gli effetti
biologici del PTH, come quelli di altri ormoni peptidici, sono mediati
dal legame dell'ormone con un recettore specifico localizzato sulla
membrana plasmatica delle cellule dei tessuti bersaglio. Tale interazione
determina la produzione di un secondo messaggero che dà inizio ad una
serie di eventi metabolici. Il secondo messaggero tipico dell'effetto
biologico del PTH è l'AMP ciclico (cAMP) intracellulare.
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