Trapianto epatico

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Abstract

Curriculum

Bibliografia

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Dal 1963 sono stati eseguiti più di trentamila trapianti di fegato e ciò conferma che tale procedura non è un approccio sperimentale ma un'opzione terapeutica di elezione per un ampio spettro di malattie epatiche di cui ha sicuramente modificato la prognosi. La progressione delle conoscenze dei meccanismi che regolano la risposta immune ha favorito il crescente numero di successi terapeutici con un minore rischio di reazioni avverse.
Uno dei precipui obiettivi della moderna trapiantologia deve, pertanto, essere mirato alla regolazione e studio dei diversi patterns che regolano la risposta immune attraverso lo studio dei vari immunofenotipi monoclonali e mediatori solubili (citochine) tipicamente correlati ad espressioni fenotipiche immuni più o meno favorevoli all'ospite.
Gli organi trapiantati presentano una maggiore vulnerabilità alle reazioni immuni soprattutto nei primi tre mesi dopo il trapianto e, pertanto, proprio durante questi mesi è necessario mantenere non solo una ottimale terapia immunosoppressiva ma soprattutto monitorare la risposta immune attraverso lo studio di variabili di laboratorio, molte delle quali di recente introduzione e già in uso nello studio di pazienti con infezioni HIV.
Recentemente il gruppo di O.Cuomo presso l'Ospedale Cardarelli di Napoli ha praticato il primo trapianto epatico utilizzando criteri ottimali per la gestione immunologica del paziente:

- Monitoring della risposta T-linfocitaria
- Analisi del repertoire Vbeta dei T-linfociti
- Espressione citochinica Th1 e Th2
- Analisi fenotipica dei diversi subsets T linfocitari.

Queste applicazioni metodologiche sono frutto di una consolidata collaborazione tra il gruppo immunologico di O.Perrella (Guarnaccia, Atripaldi, D'Antonio e Schettino) ed il gruppo chirurgico di O.Cuomo (Militerno, Di Palma).
Le precedenti esperienze di questo gruppo (V International Meeting on Hepatitis C virus, Venice 1998 Abstract pp.213; European J Gastroenterology and Hepatology, submitted) hanno interessato alcuni importanti aspetti della reazione immune sia in epatitici cronici sia in trapiantati.
Questi studi preliminari relativi ad oltre 30 pazienti hanno evidenziato che le epatiti croniche virali (in particolare, quelle correlate al virus HCV) sono patogeneticamente influenzate non solo da fattori virologici quali i diversi tipi di 'strains' o dal loro grado di replicazione ma soprattutto dai meccanismi immunologici da essi elicitati.

Numerosi studi hanno dimostrato che la persistenza a lungo di un virus nell'ospite genera una serie di 'loop' in cui l'attivazione linfocitaria genera a sua volta la costitutiva espressione di diversi co-segnali permettendo quindi uno status di iperreattività destinato a creare un'induzione ai fenomeni di autoimmunità.
Tale background permette al virus HCV di essere il primum movens di tutta una serie di fenomeni autoimmuni di cui è costellata la storia naturale dell'epatite cronica da HCV.
Partendo da tali premesse il nostro gruppo di ricerca ha provveduto a studiare il tipo di popolazioni linfocitarie coinvolte nella risposta immune anti-HCV e i diversi pattern citochinici ad esse correlate nei soggetti trapiantati.
Tale ricerca, svolta in collaborazione anche con i gruppi della Zignego (Firenze), Zanetti (Milano) ed altri, è rivolta allo studio contemporaneo di tali variabili sia nel sangue periferico sia nel tessuto epatico.
Il protocollo metodologico della ricerca contempla l'analisi di alcune variabili in tempi diversi (Tab.1).
I risultati preliminari hanno fornito alcune interessanti osservazioni relative al pattern dei linfociti CD4+CD7+ e dei linfociti CD8+CD38+ nei due compartimenti: tessuto epatico e sangue periferico.
I linfociti del tessuto epatico erano esaminati dopo aver ottenuto una sospensione cellulare da un processo di disintegrazione semiautomatica ad opera di una apparecchiatura Medimachine (Dako) che agisce a velocità moderata (100 rpm) e permette con un sistema di filtri di recuperare le singole cellule.
I nostri risultati avrebbero dimostrato che i soggetti affetti da riattivazione virale (HCV) sarebbero caratterizzati da un pattern linfocitario intraepatico di tipo Th1 e da un significativo aumento dei linfociti CD8+CD38+, laddove nel sangue periferico prevaleva una popolazione linfocitaria Th2 e l'attivazione dei linfociti CD8+ era assente.
Un pattern esattamente inverso caratterizzava i soggetti con assenza di riattivazione del processo virale.
Tali variabili erano significativamente correlate sia al viral load ( p< 0.05) sia ai livelli di ALT ( p<0.01) ed inoltre presentavano una chiara correlazione con il grading derivato dalla classificazione di Knodell.
I pazienti, di converso, con un moderato grading presentavano una bassa espressione di linfociti a pattern Th1 ed una scarsa attivazione linfocitaria.
I nostri dati supportano l'ipotesi che:
-I linfociti CD4+CD7+ ad espressione Th1 mediano il danno epatico;
-I linfociti Th1 possono contribuire all'attivazione intraepatica dei linfociti CD8+;
-Un alto livello di questi linfociti nel sangue più che nel tessuto epatico si correla ad una minore attività istologica.
Il fatto che i linfociti CD4+CD7+ secernono un prevalente pool di citochine Th1 suggerisce anche che un imbalance dei loro livelli nel sangue e nel fegato sottintende un background molecolare simile allo switch Th1-Th2 presente in altre patologie umane.

Oreste Perrella*, Oreste Cuomo**

* Settore Immunologia delle Infezioni- III Div. Sez 3/4-Ospedale D.Cotugno
** Chirurgia Laparoscopica specialistica epatica e Centro Trapianti Epatici-Osp. A.Cardarelli

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