La patologia nodulare tiroidea è di frequente riscontro nella pratica clinica quotidiana, in  particolare nelle aree di endemia gozzigena ed in alcuni gruppi di pazienti (donne di età avanzata) (1-2).   

La grande maggioranza dei noduli tiroidei è di natura benigna (formazioni colloido-cistiche, formazioni cistiche, formazioni nodulari espressioni di tiroiditi subacute e croniche) e la maggior parte dei carcinomi tiroidei presentano una limitata aggressività biologica. Ciò nonostante una piccola parte dei carcinomi tiroidei può causare la morte del paziente, soprattutto in assenza di un trattamento adeguato negli stadi iniziali della malattia (3).   

Le numerose procedure diagnostiche attualmente disponibili consentono di definire con precisione le caratteristiche morfologiche, anatomo-patologiche e funzionali dei noduli tiroidei, ma possono anche provocare un significativo ed ingiustificato aumento dei costi con scarso beneficio diagnostico, ove non utilizzate razionalmente.   

L'approccio diagnostico che viene di seguito presentato deriva dall'esperienza di oltre 25 anni dei Reparti di Anatomia Patologica e di Medicina Nucleare dell'Ospedale di Circolo di Busto Arsizio (VA) ed è stata applicata ad alcune decine di migliaia di pazienti (Tabella n. 1).   

Indagini utilizzate nella diagnosi della patologia nodulare    
tiroidea   

L'esame clinico   

L'anamnesi e l'esame clinico deve sempre precedere qualsiasi indagine strumentale.   

Alcune notizie anamnestiche (età, regione di provenienza, abitudini alimentari, familiarità per patologie tiroidee, irradiazioni della regione cervicale) possono risultare importanti nel successivo iter diagnostico e terapeutico.   

L'ispezione e la palpazione della tiroide (che di norma va effettuata con il paziente seduto e ripetuta con il paziente supino) consentono di rilevare le dimensioni complessive della ghiandola, la sua consistenza e la presenza di formazioni nodulari. Un clinico esperto è in grado di rilevare la grande maggioranza delle formazioni nodulari tiroidee di diametro superiore a 1,5 cm.   

L'esame clinico è quindi allargato a tutta la regione cervicale per rilevare la eventuale presenza di adenopatie e agli altri organi ed apparati, per rilevare segni clinici di disfunzione tiroidea. Se l'esame clinico non evidenzia la presenza di formazioni nodulari tiroidee, non è giustificato procedere all'esecuzione di indagini strumentali. Queste ultime trovano invece indicazione - anche in assenza di riscontro clinico - in quei casi particolari in cui la diagnosi di carcinoma tiroideo viene eseguita su metastasi loco-regionali regionali o a distanza della neoplasie (Tabella n. 2).   

L' esame citologico su agoaspirato con ago sottile   

Nel caso in cui all'esame clinico vengano individuate formazioni nodulari tiroidee è necessario stabilirne la natura, per poter attuare la terapia ed il follow-up più appropriati.   

L'esame citologico su agoaspirato è da noi utilizzato da oltre 25 anni nella diagnosi delle neoplasie tiroidee (4-6). È un'indagine semplice, rapida e di basso costo e consente di definire con certezza la natura del nodulo tiroideo in un'alta percentuale dei casi.   

L'agoaspirato dei noduli tiroidei viene eseguito utilizzando una siringa da 20 ml ed aghi da 22 gauge di 11/4 pollici, con cono trasparente. In casi particolari vengono utilizzati aghi da 25-gauge di 5/8 di pollici. L'esame viene eseguito personalmente dall'anatomo patologo con la guida dello stesso clinico che ha precedentemente esaminato il paziente. Il nodulo viene immobilizzato dal clinico tra l'indice ed il medio di entrambe le mani (Fig. n. 1). La aspirazione viene eseguita mediante alcune escursioni nel nodulo e contemporanea trazione del pistone della siringa per circa 2/3 della corsa e viene interrotta al primo apparire di fluido nel cono dell'ago. L'agoaspirazione viene di norma ripetuta due volte, senza anestesia locale. Nel caso di noduli cistici il fluido viene completamente aspirato ed il sedimento ottenuto dopo centrifugazione viene sempre esaminato. Il materiale viene strisciato con una pressione delicata e quindi colorato secondo i metodi May-Grünwald-Giemsa e Papanicolaou (Fig. n. 2). Usualmente si allestiscono 2-4 vetrini per aspirazione. Un incremento del numero dei vetrini comporta una semplice diluizione del materiale aspirato con un peggioramento della qualità dei preparati, senza vantaggi diagnostici (Fig. n. 3-4). In casi selezionati si esegue immunocitochimica per la calcitonina, l'antigene carcinoembrionario e la tireoglobulina, allo scopo di confermare la diagnosi di carcinoma midollare della tiroide (7) (Fig. n. 5-6) e di eventuali metastasi. La diagnosi preoperatoria di carcinoma midollare è importante per il riconoscimento tempestivo delle forme familiari (MEN 2A - 2B) e della eventuale presenza di feocromocitoma, che - se misconosciuto - costituisce un importante fattore di rischio operatorio (Fig. n. 7).   
L'esame citologico su agoaspirato viene eseguito su noduli che sono già stati caratterizzati da un punto di vista funzionale mediante la scintigrafia tiroidea. In particolare i noduli con quadro scintigrafico di adenoma autonomo (noduli “caldi” con inibizione funzionale del parenchima tiroideo normale) non vengono esaminati con l'esame citologico, perché tali noduli sono sempre benigni, salvo casi eccezionali. Al contrario tutti i noduli ipo-funzionanti o normo-funzionanti vengono accertati citologicamente.   

In altre Istituzioni l'esame citologico viene eseguito prima della scintigrafia tiroidea su tutti i noduli palpabili e la scintigrafia viene eseguita solo nei casi con diagnosi citologica di “formazione o tumore adenomatoso”.   

Nel periodo 1980-1997 abbiamo esaminato mediante esame citologico su agoaspirato della tiroide 37895 pazienti. 1240 (3.3%) sono risultati positivi per carcinoma tiroideo, 35840 (94.6%) negativi, 194 (0.5%) sospetti. La percentuale di esami citologici inadeguati per una corretta interpretazione è limitata all'1.6% degli esami eseguiti. L'accuratezza diagnostica dell'esame citologico è stata quindi valutata mediante correlazione tra esame citologico ed esame istologico sui 4069 pazienti sottoposti ad intervento chirurgico, a causa di una diagnosi citologica positiva o sospetta o per presenza di struma voluminoso od iperfunzionante. Il 98% delle diagnosi citologiche di malignità ed il 95.4% delle diagnosi di benignità sono state confermate dall'esame istologico (Tabella n. 3). Solo nel caso di diagnosi citologica di “formazione adenomatosa” è indispensabile ricorrere all'esame istologico, perché la differenziazione tra adenoma e carcinoma follicolare capsulato non si basa sulle caratteristiche citologiche della neoplasia, ma piuttosto sulla presenza di superamento della capsula ed invasione vascolare, caratteri questi riscontrabili solo all'indagine istologica. È da sottolineare come in questi casi l'esame istologico debba prevedere numerose sezioni al fine di poter rilevare le aree di invasione, anche nel caso in cui queste ultime siano di limitate dimensioni. È da notare come la necessità di esaminare sezioni multiple renda inutilizzabile l'esame istologico estemporaneo poiché questo può consentire la valutazione di poche sezioni e rendere più difficoltoso il successivo esame istologico definitivo per le alterazioni provocate al campione istologico (8). Il riconoscimento del carcinoma follicolare capsulato (o “minimamente invasivo”) è rilevante poiché il rischio di recidive o metastasi a distanza è significativamente inferiore rispetto al carcinoma follicolare invasivo e la sopravvivenza significativamente superiore (Fig. n. 8). Il basso rischio di recidiva dei carcinomi follicolari capsulati di diametro inferiori a 2.5 cm insorti in pazienti di età inferiore ai 45 anni consente di evitare la terapia radiometabolica con 131I post-operatoria ed il follow-up scintigrafico.   

La scintigrafia tiroidea   

La scintigrafia tiroidea è una indagine semplice, di rapida esecuzione e dal limitato carico dosimetrico per il paziente, non operatore-dipendente. Consente di ottenere una valutazione della funzionalità regionale tiroidea ed altre informazioni accessorie (morfologia e volume della ghiandola, estensione retrosternale). Se eseguita prima dell'esame citologico riduce il numero di diagnosi citologiche non conclusive, poiché rende superfluo l'accertamento degli adenomi funzionanti o può facilitare la diagnosi grazie ad utili informazioni morfo-funzionali sull'area sottoposta ad accertamento strutturale. I dati forniti dalla scintigrafia consentono inoltre di inquadrare con maggiore precisione lo struma uni- o multinodulare, e di calibrare quindi nel modo più opportuno le scelte terapeutiche nonchè il tipo e la frequenza dei controlli successivi.   

La scintigrafia tiroidea viene eseguita con scanner lineare 15' dopo la somministrazione endovenosa di 70-200 MBq di 99m pertecnetato. La mappa scintigrafica ottenuta con lo scanner presenta il vantaggio di ottenere mappe 1:1 e di marcare i noduli palpabili in modo rapido ed agevole, facilitando la integrazione dell'informazione clinica e scintigrafica. La scintigrafia tiroidea eseguita con gamma-camera (in particolare se equipaggiata di collimatore pin-hole) presenta il vantaggio di una maggiore risoluzione spaziale, di una maggiore rapidità di esecuzione (utile nel caso di pazienti pediatrici) e della possibilità di una elaborazione successiva della immagine funzionale. Nel caso vengano riscontrati noduli funzionanti può essere indicato eseguire una scintigrafia tiroidea con radioiodio (131I o - ove disponibile - 123I), poiché alcuni noduli tiroidei in grado di captare il pertecnetato non sono in grado di organificare lo iodio e debbono pertanto essere sottoposti ad esame citologico.   

L'ecografia tiroidea   

L'ecografia tiroidea è un'indagine che consente una accurata definizione morfologica della ghiandola tiroidea. L'ecografia tiroidea non permette invece di formulare una diagnosi di natura sufficientemente affidabile del nodulo tiroideo, per cui è sempre necessario ricorrere all'esame citologico su agoaspirato (9).   
La sensibilità dell'ecografia tiroidea è elevata e consente di rilevare la presenza di formazioni nodulari tiroidee anche di pochi millimetri. La prevalenza di tali piccole formazioni nodulari è particolarmente elevata in alcune aree geografiche e in certe classi di età, mentre la significatività clinica di tali piccole formazioni nodulari è modesta, anche nel caso si tratti di lesioni neoplastiche maligne. È infatti noto che - nonostante i microcarcinomi papillari (dimensioni <1 cm) siano particolarmente frequenti (3.2% nella nostra esperienza (Tabella n. 4) e fino al 30% in alcune casistiche autoptiche) - l'impatto sulla sopravvivenza di tali piccole neoplasie è insignificante. La maggior parte di queste non raggiunge dimensioni superiori al centimetro durante la vita del paziente e solo in casi eccezionali dà origine a metastasi a distanza. Differire la diagnosi di tali neoplasie al momento in cui abbiano raggiunto il limite della riscontrabilità clinica (circa 1.5 cm) o anche successivamente alla metastatizzazione linfonodale regionale non comporta variazioni significative della sopravvivenza. Da ciò deriva che il rischio - sia pure limitato - di complicanze chirurgiche ed i potenziali effetti collaterali della terapia ormonale TSH-soppressiva probabilmente superano gli ipotetici benefìci di una diagnosi precoce.   
Per tali ragioni l'utilizzazione della ecografia tiroidea in tale fase diagnostica non consente di migliorare l'efficacia dell'iter diagnostico, ma, al contrario, induce l'esecuzione di ulteriori indagini, per l'impossibilità di giungere ad una diagnosi di natura definitiva mediante la sola ecografia.   
L'esame citologico mediante guida ecografica è più impegnativo sia dal punto di vista tecnico-interpretativo che in termini di tempi e costi. La possibilità di giungere ad una diagnosi di microcarcinoma papillare grazie alla guida ecografica dell'agoaspirato non si traduce inoltre in un effettivo beneficio per il paziente, ma, al contrario, espone quest'ultimo ai rischi del trattamento chirurgico ed ormonale ed all'impatto psicologico negativo di una diagnosi di malignità (10).   

L'ecografia tiroidea può invece essere assai utile in casi selezionati di difficile inquadramento clinico e, associata all'ecografia della regione cervicale costituisce un prezioso ausilio per l'accertamento di eventuali adenopatie metastatiche in fase di stadiazione pre-operatoria e di follow-up dei carcinomi tiroidei.   

Esami di laboratorio   

Il dosaggio del TSH sierico in soggetti con formazioni nodulari tiroidee consente di definire lo stato della funzionalità tiroidea, nella grande maggioranza dei casi.   
Valori normali consentono infatti di escludere la presenza di una disfunzione tiroidea, valori elevati indicano la presenza di ipotiroidismo, mentre un TSH soppresso è indicativo di ipertiroidismo.   

La determinazione degli anticorpi anti-Tg ed anti-TPO consentono di identificare la presenza di patologie tiroidee a genesi autommunitaria. Tali informazioni sono importanti per impostare l'eventuale terapia e follow-up successivo.   

Un protocollo razionale per la diagnosi delle neoplasie tiroidee   

Il protocollo da noi seguito consente di giungere ad una diagnosi definitiva e ad un completo inquadramento in meno di una mattinata, in regime ambulatoriale. Subito dopo l'esame clinico (che viene effettuato nello stesso reparto di Medicina Nucleare), il paziente con formazioni nodulari tiroidee palpabili viene sottoposto a scintigrafia tiroidea con 99mTc e ad eventuale prelievo venoso per dosaggio ormonale e  degli anticorpi anti-tiroidei. Le formazioni nodulari non funzionanti vengono quindi sottoposte direttamente ad esame citologico su agoaspirato. Tale indagine viene eseguita direttamente dal patologo sotto la guida dello stesso clinico che ha valutato in precedenza il paziente. Ciò consente un utile scambio di informazioni tra patologo e clinico. Con tale procedura è possibile raccogliere tutte le informazioni utili per una completa caratterizzazione di natura e funzionale del nodulo tiroideo con un limitato impegno di risorse economiche ed umane.   
Il cittadino apprezza la possibilità di vedere completato l'intero iter diagnostico in poche ore, con un evidente risparmio di tempo.   

Carlo Ravetto   
Primario U. O.  Anatomia Patologica Ospedale di Circolo di Busto arsizio (VA)   

Luigia Colombo   
Primario U. O. Medicina Nucleare Ospedale di Circolo di Busto Arsizio (VA)   

Massimo E. Dottorini   
Aiuto Corr. U. O. Medicina Nucleare Ospedale di Circolo di Busto Arsizio (VA)