Anno XVI-N.10/2000

 

 

 

 

 

 

CURRICULUM BIBLIOGRAFIA

La Degenerazione Maculare Senile (DMS) o correlata all’età (DMLE), determina una severa ed irreversibile riduzione dell’acutezza visiva ed è la causa principale di cecità al di sopra dei 50 anni nei paesi industrializzati. Essendo una malattia degenerativa, si presenta con maggior frequenza all’avanzare dell’età, passando dall’1,6 % della popolazione tra i 52 e i 64 anni al 28 % degli individui al di sopra dei 75 anni (1).

La maggioranza dei pazienti risulta affetto dalla forma non vascolare o “asciutta” caratterizzata dalle drusen e da alterazioni atrofiche dell’epitelio pigmentato retinico.

Tuttavia, quando si rileva una grave menomazione visiva in una DMS, questa è imputabile nell’80% dei casi alla forma essudativa o neovascolare, caratterizzata dall’insorgenza di una neovascolariz-

zazione coroideale.

Questi neovasi trasudano liquido, sangue, lipidi e stimolano una reazione infiammatoria locale che porta ad una rapida perdita della visione centrale. Quanto il problema sia socialmente importante lo si desume da questi dati: negli Stati Uniti si stima che ogni anno un numero variabile tra 70.000 e 200.000 persone al di sopra dei 65 anni possa sviluppare la forma essudativa della DMS (2,3).

 

La terapia attuale

 

La storia naturale della DMS essudativa porta ad uno stato finale di quiescenza ed involuzione del processo neovascolare, ma ciò si accompagna sempre alla formazione di una cicatrice connettivale centrale e quindi alla perdita del visus (4, 5).

Un qualsiasi tipo di intervento terapeutico deve pertanto essere messo in atto prima del formarsi della cicatrice terminale. Durante questi ultimi anni, l’avvento di nuovi strumenti diagnostici come gli apparecchi a scansione laser per le angiografie con fluoresceina sodica o indocianina verde (ICG), ha permesso di ipotizzare un programma di trattamento per la DMS essudativa sino a poco tempo fa impensabile. Il punto cruciale della strategia terapeutica è il tipo di lesione da affrontare.

A questo scopo è di fondamentale importanza, come vedremo, l’angiografia con ICG eseguita ad alta risoluzione e possibilmente in modo dinamico: ciò permette infatti di valutare il riempimento e lo svuotamento di una lesione neovascolare e di identificarne il tipo.

Sino ad oggi il trattamento delle lesioni neovascolari si basava su una classificazione prettamente fluorangiografica; si distinguevano tre tipi di lesioni:

a) neovascolarizzazioni coroideali classiche extrafoveali, o lontane dal centro della fovea più di 200 micron

b) neovascolarizzazioni coroideali classiche juxtafoveali-subfoveali, situate al limite o sotto il centro foveale

c); neovascolarizzazioni occulte di I tipo e II tipo Il termine classica od occulta indicava una lesione ben definita oppure scarsamente visualizzabile in fluorangiografia.

 

Neovascolarizzazioni coroideali classiche extrafoveali

 

Per il trattamento delle neovascolarizzazioni coroideali classiche extrafoveali, lontane cioè dal centro foveale più di 200 micron, il protocollo terapeutico standard rimane la fotocoagulazione laser tradizionale diretta della lesione secondo i dettami del Macular Photocoagulation Study (MPS) Group (6).

Con questo tipo di fotocoagulazione si mira alla distruzione dei neovasi attraverso l’effetto termico generato dal laser, cioé un’ipertermia superiore ai 65% nella sede d’impatto del raggio; ovviamente questo effetto termico non è selettivo e produce un danno a livello degli strati retinici esterni, inclusi i fotorecettori che risiedono al di sopra della neovascolarizzazione. Il risultato finale sarà sempre rappresentato da una cicatrice atrofica circoscritta alla sede del trattamento e dal corrispondente scotoma assoluto (fig. 1).

Ciò rappresenta un risultato più che accettabile se la lesione è abbastanza lontana dal punto di fissazione centrale. L’MPS ha dimostrato che dopo 5 anni di follow-up i pazienti trattati avevano perso mediamente 5.2 linee di acutezza visiva rispetto alle 7.1 linee dei pazienti non sottoposti a trattamento (7). Parimenti, il visus medio finale era di 20/125 nei trattati e 20/200 nei non trattati. In pratica, gli occhi non trattati erano 1.5 volte più a rischio di gravi perdite visive rispetto agli occhi sottoposti a fotocoagulazione laser (7).

Sfortunatamente il 54% degli occhi trattati va però incontro a una recidiva neovascolare entro 5 anni (7).

 

Neovascolarizzazioni coroideali classiche juxtafoveali e subfoveali

 

Per le neovascolarizzazioni coroideali classiche juxtafoveali e subfoveali, cioè al limite od al di sotto del punto di fissazione, o delle recidive di membrane originariamente extrafoveali ma che hanno raggiunto l’area foveale, il trattamento fotocoagulativo termico standard presenta implicazioni negative per il paziente.

Una cicatrice atrofica parafoveale, come nel caso di una neovascolarizzazione juxtafoveale, é raramente compatibile con un buon esito funzionale.

La dimostrazione arriva ancora dai dati dell’MPS sul trattamento laser di lesioni juxtafoveali: in questi casi il visus finale mediano degli occhi trattati risultava essere di 20/200 contro i 20/250 degli occhi non trattati (anche se visus molto bassi pari 20/400 o meno erano presenti alla fine solo nel 25% dei trattati rispetto al 40% dei non trattati) (8).

La fotocoagulazione diretta di membrane juxtafoveali é poi particolarmente a rischio di recidive in quanto chi opera spesso é portato a non trattare per esteso la membrana soprattutto sul lato foveale. La percentuale di membrane persistenti o recidivanti dopo il trattamento laser pari al 78% dei casi ne è la prova (8). Se tutto ciò é vero per le neovascolarizzazioni coroideali lambenti la fovea, il “rischio” trattamento é ancora più evidente per le neovascolarizzazioni subfoveali. Qui il beneficio di una fotocoagulazione laser diretta tradizionale é davvero discutibile. I pazienti lamentano un brusco calo del visus immediatamente dopo il trattamento ed anche a lungo termine i risultati funzionali sono scarsi.

Ancora i dati dell’MPS (9,10) dimostrano che a due anni dal trattamento gli occhi trattati perdono una media di 3,3 linee rispetto alle 4,5 linee dei non trattati; ma ancora più significativa é l’acutezza visiva media finale che è quasi simile nei due gruppi, pari a 20/320 e 20/400 rispettivamente (9).

Come detto in precedenza, un grande impulso allo sviluppo di strategie di trattamento fotocoagulativo alternative a quelle dell’MPS per le neovascolarizzazioni coroideali juxta/subfoveali classiche é arrivato dall’avvento dell’angiografia dinamica con ICG. Il grande potere risolutivo di questo esame permette infatti di aumentare il numero di pazienti trattabili con DMS essudativa, altrimenti fermo a uno sconsolante 13% coi soli criteri di eligibilità dell’MPS (11).

Poter vedere l’origine arteriosa di una membrana permette a volte di riclassificarne il tipo (da occulta a classica) e di identificarne meglio la sede di origine (extra, juxta, subfoveale). Capita così che una fronda neovascolare apparentemente subfoveale riveli all’indocianina un vaso afferente che origina in sede extrafoveale (fig. 2).

Il trattamento dei feeder vessels (vasi afferenti) si basa proprio sulla fotocoagulazione laser diretta tradizionale a bassa intensità (l’effetto non deve essere quasi visibile) dell’origine extrafoveale della neovascolarizzazione coroideale.

Ciò permette un danno molto più selettivo sui neovasi con la conservazione della retina neurosensoriale foveale e un deficit sensoriale circoscritto all’area di impatto. E’ stato recentemente dimostrato che i vasi afferenti sono visibili all’angiografia dinamica con ICG in oltre l’80% dei casi di neovascolarizzazione subfoveale (12). L’eligibilità al trattamento é alta, oltre il 79%.

La percentuale di obliterazione dei vasi é pari al 40 % dopo uno o più trattamenti; se si restringe però l’eligibilità ai vasi inferiori a 85 micron di diametro, la percentuale di chiusura sale al 75% (12).

Va sottolineato che l’acutezza visiva finale é riportata stabile (47%) o migliorata (33%) nell’80% dei pazienti (12).

Un secondo tipo di trattamento, ancora più selettivo rispetto ai neovasi, é attualmente in fase avanzata di sperimentazione (studio di fase IIIb) e si discosta dalla terapia fotocoagulativa standard tradizionale.

La terapia fotodinamica (PDT) infatti, si basa sull’azione combinata di due fattori: la somministrazione endovenosa di una sostanza fotosensibilizzante (Verteporfina) cui segue l’esposizione della zona da trattare mediante una radiazione laser infrarossa (690 nm) di bassa intensità, assorbita preferenzialmente dalla Verteporfina.

Il concetto terapeutico risiede nel fatto che la sostanza fotosensibilizzante, veicolata nel sangue da lipoproteine che hanno recettori specifici nei neovasi, dopo 15 minuti ca. dall’iniezione si trova localizzata a livello della neovascolarizzazione subfoveale; l’irradiazione dell’area maculare determina l’attivazione della sostanza senza insulti termici particolari. L’attivazione della sostanza ha come effetto un danno endoteliale progressivo con occlusione terminale selettiva del neovaso, senza alterazioni della coriocapillare o della retina circostanti (13) (fig. 3).

Questo tipo di terapia era utilizzata da tempo nel trattamento dei tumori, riducendo o arrestando la crescita della neoplasia attraverso l’occlusione del circolo neovascolare tumorale (14).

L’ipotesi terapeutica è che possa funzionare allo stesso modo per i neovasi della DMS. I dati pubblicati recentemente (studi TAP e VIP) sono confortanti: se la lesione sottoposta a terapia ha una componente classica pari o superiore al 50% della lesione in toto, il 67% dei pazienti trattati rispetto al 39% dei controlli rispondono positivamente (visus stabile-migliorato-peggiorato meno di tre linee) dopo 1 anno di follow-up (13).

A un anno, il 54% degli occhi trattati contro il 29% dei controlli con neovasi classici iniziali erano angiograficamente stabili; il 19% degli occhi trattati erano addirittura silenti da un punto di vista angiografico (13). Nel caso di neovascolarizzazioni in cui la parte occulta superi il 50% della lesione, la terapia fotodinamica non sembra avere comunque effetti benefici significativi (13).

Il farmaco non è attualmente accessibile attraverso il Sistema Sanitario Nazionale perché non ancora registrato in Italia (lo è dal Gennaio 2000 in Svizzera, sede della casa produttrice) ma è questione di mesi. Siamo infatti direttamente coinvolti in uno studio multicentrico sulla terapia fotodinamica della DMS (Studio VIT) che comprende 10 centri in Italia per accelerare la registrazione del farmaco (15).

Il grande vantaggio di questo approccio terapeutico sembra dunque essere un completo risparmio funzionale maculare post-trattamento, che pare essere confermato da dati di microperimetria in nostro possesso (dati non pubblicati). Nonostante sia spesso necessario più di un trattamento (da effettuarsi ogni tre mesi), gli effetti collaterali non sono significativi (13).

 

Le neovascolarizzazioni occulte di I tipo e di ll tipo

 

Le neovascolarizzazioni occulte di I tipo (distacchi epiteliali vascolarizzati) e di II tipo (late leakage of undetermined source) rappresentano la grande maggioranza delle lesioni essudative della DMS (11). La loro storia naturale è funzionalmente pessima, con il 41% degli occhi manifestanti un calo severo del visus (6 linee) in 12 mesi (16). Il loro trattamento ha pure subito un notevole sviluppo dall’avvento dell’angiografia con ICG, statica ma soprattutto dinamica. Innanzitutto parte delle neovascolarizzazioni occulte possono essere riclassificate come classiche e trattate di conseguenza mediante fotocoagulazione tradizionale; circa il 45% dei distacchi epiteliali vascolarizzati ed il 35% delle occulte di II tipo diventano trattabili dopo angiografia convenzionale con ICG (17,18,19).

Questo esame diagnostico pare dunque aumentare di circa un terzo l’eligibilità al trattamento fotocoagulativo standard dei pazienti con neovascolarizzazioni occulte (18).

E’ possibile che l’angiografia dinamica a scansione laser con ICG possa ulteriormente accrescere questa eligibilità se é vero che questa metodica ha visualizzato dei vasi afferenti nell’86% dei casi, rispetto al 27% rilevato in fluorangiografia (12).

Va comunque detto che il risultato dei trattamenti laser ICG-guidati di queste lesioni é solo parzialmente incoraggiante; infatti il successo anatomico viene riportato nel 43% dei distacchi vascolarizzati e nel 66% delle occulte di II tipo (20). I risultati funzionali sono simili con un 13% di occhi migliorati (16% nelle occulte di II tipo, solo il 9% in quelle di I tipo) e 53% di occhi stabili.

Le recidive rimangono alte, 51% nei distacchi vascolarizzati e 35% nel “late leakage of undetermined source” (20).

Gli scarsi risultati ottenuti col trattamento laser tradizionale dei distacchi epiteliali vascolarizzati, possono essere dovuti all’alta percentuale di incidenza di complessi vascolari retinici anomali (RVAC) nei distacchi epiteliali senili; queste lesioni sono angiograficamente indistinguibili dalle neovascolarizzazioni coroideali occulte se non si utilizza l’angiografia dinamica a scansione laser con ICG che permette di visualizzarle al meglio, attraverso la visione di un vaso arterioso afferente e di uno venoso deferente.

E’ stata infatti dimostrata la pessima prognosi anatomica e funzionale di queste lesioni dopo trattamenti fotocoagulativi tradizionali (21). Un trattamento alternativo alla fotocoagulazione laser tradizionale e più selettivo per le neovascolarizzazioni occulte é la termoterapia transpupillare (TTT).

Utilizzata da tempo per il trattamento dei melanomi coroideali di piccole dimensioni (22), basa il suo concetto terapeutico sul raggiungimento di un’ipertermia media (tra 45o e 60o) della zona trattata tramite irradiazione con un raggio laser infrarosso (810 nm). Un’ipertermia di questo tipo determina un effetto occlusivo diretto dei neovasi senza gli effetti prodotti dalla fotocoagulazione (>65o), ottimizzando inoltre la penetrazione del calore rispetto alla fotocoagulazione tradizionale (3-4 mm contro 1-1.5 mm) (22).

L’ottimizzazione dell’effetto termico viene raggiunta attraverso il tempo di esposizione (circa 1 minuto), il diametro dello spot (tra 1.2. e 3 mm) e l’intensità variabile tra 360 e 1000 mw: l’effetto finale deve essere praticamente non visibile biomicroscopicamente (23).

I risultati sono molto incoraggianti, anche se necessitano di conferme su numeri maggiori: dopo 1 anno di follow-up, il 94% degli occhi ha dimostrato una riduzione dell’essudazione (OCT, fluorangiografia, biomicroscopia); i risultati funzionali ricalcano quelli anatomici con il 75% degli occhi migliorati di almeno 2 linee (19%) o stabili (56%) (23).

Il problema della TTT é la standardizzazione dei parametri di trattamento, che non sono stati determinati sperimentalmente come invece é avvenuto per la PDT. Le terapie alternative della DMS essudativa Sono rappresentate da una serie di approcci terapeutici proposti in questi ultimi anni, che si sono peraltro rivelati o del tutto privi di efficacia (terapia radiante, terapia medica) (24,25,26) o troppo invasivi rispetto alle nuove terapie come la PDT (asportazione chirurgica, traslocazione maculare) (27,28,29). Ci sembra pertanto superfluo dilungarci oltre su alternative terapeutiche che sono destinate ad essere soppiantate da quelle esposte in precedenza.

 

Conclusioni

 

In conclusione, penso si possa proporre uno schema terapeutico (flow chart) della degenerazione maculare senile essudativa alla luce delle nuove acquisizioni in tema di diagnosi e terapia:

1) esame angiografico con ICG, possibilmente dinamico a scansione laser;

2) trattamento fotocoagulativo diretto tradizionale di tutte le neovascolarizzazioni coroideali extrafoveali (MPS);

3) trattamento fotocoagulativo diretto a bassa intensità dei vasi afferenti extrafoveali di neovascolarizzazioni juxta-subfoveali (feeder vessels); 4) se non sono presenti requisiti del punto 3, terapia fotodinamica delle neovascolarizzazioni juxta-subfoveali con almeno il 50% della lesione non occulta (PDT);

5) termoterapia transpupillare delle neovascolarizzazioni

juxta-subfoveali con più del 50% della lesione occulta (TTT);

6) nessun trattamento dei distacchi epiteliali complicati da complessi vascolari retinici anomali.

 

Ferdinando Bottoni

Dirigente Medico I Livello,

Unità Operativa di Oculistica

Ospedale San Giuseppe Fatebenefratelli, Milano

.

 

 

Ferdinando Bottoni

 

 

A B

C D

FIG. 1: Angiografia a scansione laser con ICG (A) e fluoresceina sodica (B) di neovascolarizzazione coroidale extrafoveale (> 200m dal centro foveale). C-D: la stessa lesione totalmente obliterata dopo fotocoagulazione laser tradizionale (C, angiografia con ICG; D, fluorangiografia)

 

 

A B

C D

E F
G H

FIG.2 Grossa fronda neovascolare coroideale subfoveale visibile anche in luce aneritra (A). La vasta zona di atrofia paramaculare temporale permette di visualizzare anche in fluorangiografia un grosso ramo coroideale afferente paramaculare superotemporale (B, freccia); da esso originano due tronconi minori che “afferiscono” alle due fronde neovascolari subfoveali responsabili della marcata essudazione tardiva (C-D). Il paziente, originariamente in nota per terapia fotodinamica, é stato sottoposto a fotocoagulazione diretta tradizionale a bassa intensità dei due feeder vessels periferici e del tronco di origine comune. La fotografia in luce aneritra a 45 gg dal trattamento (ripetuto due volte), evidenzia una marcata riduzione dell’edema maculare (E). L’angiografia con ICG dimostra la totale obliterazione del tronco comune (F, freccia) e dei due vasi afferenti periferici (G). La fluorangiografia evidenzia l’assenza di essudazione tardiva (H).

 

 

A B
C D

FIG.3 l’angiografia con ICG (A) rivela un grosso feder vessel subfoveale che si dirama perifericamente in numerose fronde più piccole, particolarmente attive lungo il fascio papillomaculare (B, essudazione tardiva in fluorangiografia) Vista le sede subfoveale del feeder vessel il paziente è stato sottoposto a terapia fotodinamica. L’angiografia, eseguita a una settimana dal trattamento, evidenzia la completa occlusione del feeder vessel centrale (C, ICG fasi tardive) e la totale scomparsa delle fronde periferiche attive di essudazione (D, fluorangiografia fasi tardive). Le fasi tardive all’ICG visualizzano inoltre molto bene il diametro dello spot utilizzato che appare come un’area ipofluorescente rotonda ampia quanto l’intero polo posteriore delimitato dalle arcate vascolari.