Cesare Fieschi - Carlo Pozzilli

L'articolo del Prof.Freddi illustra in modo chiaro ed esauriente le novità più rilevanti sulla Sclerosi Multipla (SM), dalle possibili cause alla diagnosi clinica e strumentale, dalle attuali alle future strategie terapeutiche. Fra gli altri aspetti, viene evidenziato anche il ruolo fondamentale assunto dalla Risonanza Magnetica (RM), negli ultimi anni, sottolineandone l’utilità sia nella diagnostica della malattia, sia nello studio dei suoi aspetti patogenetici e prognostici, e nel monitoraggio terapeutico (1). La RM, permettendo in vivo di “fotografare” le lesioni tipiche delle SM, ha sostanzialmente rivoluzionato l’iter diagnostico della malattia. Il suo ruolo fondamentale emerge chiaramente dalle nuove Linee-guida per la diagnosi della SM elaborate recentemente dal “Gruppo di Studio Internazionale per la Diagnosi della Sclerosi Multipla”, presieduto dal Prof. W.I. McDonald del Royal College of Physician di Londra (2) (Tabella 1).
L’obiettivo dei nuovi criteri diagnostici è di giungere ad una diagnosi precoce di malattia, facilitando il riconoscimento dei suoi aspetti più peculiari, anche nelle forme ad esordio monosintomatico. Tutto ciò assume, oggi, una rilevanza notevole, se si considera la disponibilità di nuove terapie in grado di rallentare la progressione della malattia fin dalle sue prime fasi. Le Linee-guida contenute nei nuovi criteri forniscono indicazioni sui tempi di esecuzione e sulle modalità di interpretazione degli esami di RM.
L’elemento fondamentale per la diagnosi di SM rimane sempre l’obiettiva dimostrazione della “disseminazione temporale” malattia e della sua tendenza all’interessamento di più sistemi funzionali (disseminazione spaziale). Le categorie diagnostiche vengono, così, ridotte ed i termini di “SM clinicamente definita” o di “SM probabile” non sono più utilizzati, lasciando il posto alla “SM”, “non SM” oppure alla “SM possibile” per pazienti a rischio di sviluppare la malattia, ma per i quali permanga un dubbio diagnostico.
Tale semplificazione consente una maggior chiarezza diagnostica per i medici ed una migliore comprensione per i pazienti. L’uso della RM, oltre a costituire il maggiore supporto per la diagnosi di SM, ha permesso di monitorare sia la storia naturale della SM, sia l’efficacia dei nuovi prodotti terapeutici.
Siamo ormai ben consapevoli che le immagini di RM rispecchiano le differenti fasi del danno a carico del Sistema Nervoso Centrale e che, per tale motivo, sono predittive dell’evoluzione clinica. E’ ben noto, infatti, come la presenza di un carico lesionale notevole all’inizio della malattia e di lesioni “attive”, documentate come potenziamento dopo somministrazione di mezzo di contrasto, si riveli predittiva di un’evoluzione clinica peggiore (3-6).
A questo riguardo, uno studio di follow-up a 10 anni ha evidenziato che i pazienti con carico lesionale, all’esordio clinico della malattia, superiore a 3 cm3, sviluppano, nel 90% dei casi, una disabilità maggiore di 3 alla Expanded Disability Status Scale (EDSS), mentre, quando il carico lesionale all’esordio risulta inferiore a 3 cm3, il rischio di sviluppare una disabilità maggiore di 3 all’EDSS è pari al 27% (5).
Negli ultimi anni, sono stati acquisiti moltissimi dati di RM sulla SM, soprattutto nel contesto dei numerosi trials clinici multicentrici condotti in Europa e nel Nord America.
La Federazione Internazionale delle Associazioni per la lotta alla Sclerosi Multipla (IFMSS) ha finanziato recentemente un progetto per la realizzazione di un Centro per l’elaborazione dei dati di RM provenienti delle ricerche “terapeutiche” nella SM.
Tale Centro, che ha sede a Monaco di Baviera, raccoglierà dati clinici di 20.000 persone affette da SM e sarà in grado di elaborare dati di RM di più di 5000 persone. L’analisi statistica di questi dati permetterà di identificare alcuni marcatori di RM che consentiranno di prevedere la progressione di malattia nei singoli pazienti che presentano analoghe caratteristiche patologiche.
A loro volta, questi elementi ci autorizzeranno a decidere se un nuovo trattamento è efficace senza dover fare ricorso a studi clinici che includano gruppi di controllo trattati con placebo. In altre parole, l’analisi statistica di questa enorme mole di elementi segnerà una nuova strada metodologica per predire il decorso della SM, comprenderne le cause, e per sviluppare strategie terapeutiche efficaci.
L’uso della RM nella SM ha permesso di monitorare l’efficacia dei nuovi prodotti terapeutici, ma ha anche fornito informazioni sui meccanismi che sono alla base della loro azione terapeutica.
Per esempio, si è visto che le attuali terapie immunomodulanti, quali l’Interferone beta ed il Copolimero, hanno un effetto marcato nel sopprimere le lesioni infiammatorie, con riduzione delle aree captanti mezzo di contrasto, ma incidono poco sui processi di degenerazione assonale e di atrofia. Ciò spiegherebbe perché questi farmaci sono in grado di modificare l’evoluzione della malattia nelle forme remittenti-recidivanti, ma lo sono in misura senz’altro minore nelle forme progressive.
Il peggioramento della disabilità nelle forme progressive è secondario, infatti, a processi di tipo degenerativo più che all’infiammazione di per sé. Recentemente, poi, l’introduzione di nuove tecniche di RM “non convenzionali” (Magnetization Transfer, Spettroscopia, Diffusion Imaging, ecc.) e il loro impiego nello studio della storia naturale della malattia hanno contribuito a comprendere meglio i substrati patologici della SM.
A queste tecniche si aggiunge la RM funzionale che offre, rispetto alla tecnica convenzionale, anche una valutazione “dinamica” delle aree cerebrali in relazione alla loro specifica funzione. Ciò si ottiene tramite esecuzione, da parte del paziente, di test aventi lo scopo di stimolare/attivare le aree in esame. In questo modo, è possibile quantificare il danno tessutale, fornire notizie sulla funzionalità delle aree interessate e verificare l’efficacia dei meccanismi riparatori tessutali.
Questo grande interesse e le ampie potenzialità offerte dalla RM, in particolar modo nell’ambito delle malattie demielinizzanti, ha spinto di recente i ricercatori della II Facoltà di Medicina dell’Università di Roma La Sapienza, Policlinico S. Andrea, ad impegnarsi per la costituzione di un Centro Regionale di RM dedicato allo sviluppo, al perfezionamento ed all’applicazione di tecniche di RM nel campo della patogenesi, del monitoraggio e del trattamento delle patologie demielinizzanti. L’attrezzatura di RM sarà equipaggiata da un magnete ad alto campo (3 Tesla) in grado di offrire sensibilità e specificità più elevate, utili soprattutto negli esperimenti di RM funzionale e spettroscopica. Il Centro di RM del Policlinico S. Andrea svolgerà, in collaborazione con gli altri centri Universitari e Ospedalieri di Roma, un ruolo centrale anche nell’attività assistenziale rivolta ai pazienti con SM della Regione Lazio, che potranno avvalersi, quindi, di una struttura in grado di offrire risposte adeguate ai quesiti diagnostici, di monitoraggio terapeutico e di sviluppo di nuove ricerche. In conclusione, le tecniche di RM consentono di formulare nuove ipotesi specifiche sul piano biologico e lasciano spazio ad un approccio di medicina sperimentale nello sviluppo e nella valutazione della terapia della SM. La sensibilità di queste misure può sostanzialmente incrementare il potere di rilevare variazioni significative nei trials clinici, condotti anche su piccole coorti di pazienti altamente selezionati, seguiti per brevi periodi di tempo. Sebbene le indagini di RM siano relativamente costose, il loro potenziale nel ridurre la durata e la potenza statistica dei trials potrebbe contribuire a ridurre sostanzialmente i costi generali nella ricerca e nello sviluppo di nuovi farmaci per la SM.

LINEE-GUIDA

COME SI DEFINISCE UNA RICADUTA?
Si definisce “ricaduta” un sintomo o un segno neurologico, della durata minima di 24 ore, non riferibile ad uno pseudoattacco o ad un singolo episodio parossistico. Nel caso di un secondo episodio clinico, è richiesta una fase di stabilità o di miglioramento clinico di almeno 30 giorni dal primo episodio.

QUALI SONO LE ALTERAZIONI PARACLINICHE SUGGESTIVE DI SM?
1. RM (Criteri di Barkhof) Se sono soddisfatti almeno 3 dei 4 seguenti criteri: 1 lesione captante gadolinio oppure 9 lesioni T2 iperintense in assenza di lesioni captanti gadolinio 1 o più lesioni infratentoriali 1 o più lesioni iuxtacorticali 3 o più lesioni periventricolari
2. Esame del liquor (criteri di positività) Presenza di bande oligoclonali IgG nel liquor oppure di elevati livelli di IgG 3. Potenziali evocati Potenziali evocati anormali con ritardo di latenza dell’onda, ma con morfologia conservata

QUALI SONO I CRITERI SI RM IN BASE AI QUALI POSSIAMO PARLARE DI DISSEMINAZIONE TEMPORALE?
- Presenza di una nuova lesione captante gadolinio ad un esame di RM eseguito dopo 3 mesi dalla comparsa del primo episodio clinico oppure
- In assenza di nuove lesioni captanti gadolinio nell’esame eseguito al 3O mese dalla comparsa del primo episodio clinico, presenza di nuove lesioni captanti gadolinio o iperintense in T2 ad un esame di RM eseguito dopo 6 mesi dalla comparsa del primo episodio clinic

Cesare Fieschi - Carlo Pozzilli
II Facoltà di Medicina
dell’Università di Roma La Sapienza
Policlinico S.Andrea