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Emil
J. Freireich
STORIA
DI UNA VITA
E
DI UNA SCOPERTA
Leadership
Medica 1990
L’autore
ripercorre, attraverso la sua lunga esperienza professionale, i passi
più significativi della ricerca sulle leucemie, in particolare di quelle
forme che egli ha contribuito a scoprire, sperimentando anche nuove
soluzioni terapeutiche.
“Osservazioni
sulla storia naturale della leucemia acuta”
“La
prima importante osservazione da noi fatta fu la descrizione di quella
che noi chiamammo la malattia della “Palla”. Fu infatti da noi notato
che erano dei pazienti che morivano improvvisamente e drammaticamente
per emorragia cerebrale. In questi pazienti vi era una stretta correlazione
fra la sopravvenienza di una crisi blastica e l’evento emorragico. Fummo
inoltre in grado dimostrare che la sopravvenienza di queste “palle”
era dovuta a fenomeni di sludging delle cellule leucemiche nei piccoli
vasi intracerebrali di piccole dimensioni. Questa sindrome costituisce
le basi per considerare la crisi blastica un’emergenza medica effettiva.
A tutt’oggi questo concetto di emergenza medica è usato in tutti i centri
del mondo. In aggiunta alla sindrome di emorragia intracranica fu da
noi riconosciuta, definita e trattata, la leucemia meningea dell’infanzia.
Successivamente studiammo e pubblicammo la terapia con aminoproteina
iniettata nel liquido spinale per il controllo palliativo di questa
sindrome. Inoltre fu da noi condotto il primo studio con la somministrazione
intratecale di metotressato al fine di controllare anche quest’ultimo
santuario della leucemia. Questo lavoro dimostrò che la leucemia meningea
poteva essere definitivamente prevenuta dalla somministrazione profilattica
di metrotressato per via intracetale”.
“Studi
sulla chemioterapia della leucemia acuta dell’adulto”
“Nel
1965 gli schemi terapeutici utilizzati per la terapia della leucemia
acuta dell’età pediatrica avevano un’efficacia terapeutica del 50%.
Gli schemi terapeutici determinavano una remissione completa per la
leucemia acuta dell’adulto solo nel 9% dei casi. Il primo importante
miglioramento nella nostra conoscenza della terapia della leucemia acuta
dell’adulto fu la descrizione dell’efficacia terapeutica della sostanza
citosina arabinosile con gli altri farmaci. Ed in particolare l’efficacia
del ciclofosfamide e dell’ara-C. Grazie alle successive ricerche nella
nostra ultima pubblicazione abbiamo riportato una casistica comprendente
30 pazienti che sono sopravvissuti per oltre 5 anni ed hanno ottemperato
a tutti i criteri per la curabilità.”
“Ricerche
sulle tecniche per eseguire i trial clinici”
“Sebbene
fossi stato il principale organizzatore del primo trial clinico che
utilizzava la randomizzazione placebo controllata per la valutazione
terapeutica nei tumori, divenne evidente verso la fine degli anni ’60
che questo metodo di indagine presentava gravi limitazioni. Infatti
presentava un’elevata incidenza di risultati con falsi negativi quando
venivano confrontate nuove terapie, ed inoltre era diventato l’obiettivo
di burocrati tendenti ad esaminare più la metodologia che i risultati
ottenuti. Fummo i primi ad evidenziare la necessità di strumenti migliori
per la valutazione dei risultati degli studi clinici.
Fu
pertanto necessario rivalutare criticamente l’efficacia delle ricerche
condotte con controlli storici e quelle condotte con trial prospettici
randomizzati. Riconoscemmo che l’analisi dei fattori prognostici consentiva
l’identificazione dei pazienti che rispondevano alla chemioterapia da
quelli che non avrebbero risposto. Per la prima
volta fu da noi usato il metodo statistico a variabili multiple ed in
particolare quello messo a punto dal prof. Cox, per valutare la probabilità
della risposta di ogni paziente prima della terapia. Queste tecniche
hanno permesso lo sviluppo delle equazioni logistiche di regressione.
Inoltre furono messi a punto modelli statistici
per la predizione della durata della remissione. E’ stato
pertanto possibile valutare prospettivamente questo modelli per determinare
la loro possibilità di ideare una guida per l’assegnazione della terapia
basandosi sulla probabilità della risposta. Il
primo test per questa ipotesi è stato da me presentato alla American
Society of Oncology la scorsa primavera…A mio giudizio quest’ultima
ricerca di modelli statistici costituisce uno dei contributi più importanti
della mia carriera dato che dimostra la possibilità di assegnare oggettivamente
e quantitativamente i pazienti a diverse forme di terapia sulla base
di fattori prognostici presenti. Inoltre la possibilità e la
necessità di eseguire ulteriori terapie in soggetti in remissione si
basa su modelli statistici simili. Inoltre abbiamo recentemente dimostrato
che la più importante variabile per predire la probabilità di ricorrenza
è l’intervallo di tempo in assenza di malattia. Più lungo è l’intervallo
intercorso, più bassa è la probabilità di ricorrenza della malattia.”
“Ricerche
eseguite su altre neoplasie e sulla biologia dei tumori”
“Durante
le ricerche eseguite al fine di trovare nuove forme di terapie per la
leucemia sono stati da noi individuati nuovi meccanismi che hanno contribuito
alla comprensione della biologia di questa malattia. Non è possibile
far crescere in vitro colonie mielopoietiche di pazienti che hanno la
leucemia acuta in fase attiva. Siamo stati i primi
a dimostrare che una volta ottenuta la remissione della malattia era
possibile far crescere le suddette cellule. Questa scoperta ha confermato
l’ipotesi che la completa remissione costituisce un ritorno alla normale
ematopoiesi. Inoltre siamo stati i primi a dimostrare che quei
pazienti geneticamente aneuploidi prima della terapia ritornavano al
normale aspetto diploide con la remissione della malattia e che la ricorrenza
della leucemia sopravveniva con la ricomparsa del pattern citogenetico
iniziale. Abbiamo anche dimostrato che la funzione
immunitaria non specifica costituisce un importante fattore di previsione
della risposta alla chemioterapia nella leucemia e in altre neoplasie.
Il nostro gruppo di ricerca partecipò inoltre attivamente allo sviluppo
del primo regime efficace per il controllo della neoplasia del seno.
Inoltre abbiamo per primi utilizzato l’applicazione
di adriamicina, fluoroacile e citoxan (FAC) nella terapia della metastasi
della neoplasia del seno. Siamo stato anche i primi ad utilizzare
l’adriamicina in combinazione con altri agenti per la terapia del linfoma.
Attualmente le nostre ricerche sono indirizzate su un nuovo agente terapeutico
definito AMSA che appare candidato alla terapia della leucemia acuta
dell’adulto e del linfoma. Infine siamo stati i primi a dimostrare i
vantaggi dell’infusione continua di adriamicina al fine di ridurre la
cardiotossicità di questo farmaco.”
Robert
Peter Gale
IL
TRAPIANTO
DI
MIDOLLO
Leadership
Medica 1990
Importanti
progressi sono stati fatti nella terapia con trapianto di midollo osseo
in caso di leucemia, linfomi e altre neoplasie. In questo articolo vogliamo
fare il punto sullo stato attuale della terapia, sui recenti progressi
e sulle prospettive future.
“Leucemia”
“Il
trapianto di midollo osseo è spesso usato nella terapia della leucemia,
comprendendo anche i pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta
(LLA), leucemia mieloide acuta (LMA) e leucemia mieloide cronica (LMC)”.
“Linfomi”
“Vi
è un notevole interesse nell’usare il trapianto osseo, principalmente
come autotrapianto, nelle fasi intermedie e in quelle più gravi dei
linfomi e della Malattia di Hodgkin. Gli studi eseguiti dimostrano che
la remissione è ottenibile con elevate dosi di chemioterapia, con o
senza radioterapia nei pazienti con stadi avanzati di linfoma. Recentemente
l’autotrapianto è stato usato nella terapia del linfoma nella sua fase
iniziale. I risultati sono incoraggianti e indicano una sopravvivenza
del 20% in assenza di malattia a 3 o 5 anni. I risultati ottenuti con
la chemioterapia dimostrano una sopravvivenza del 5%. Il
quesito da risolvere è se l’autotrapianto deve essere usato come parte
iniziale della terapia di pazienti con linfoma di Hodgkin e fattori
prognostici sfavorevoli. Una risposta a questo argomento può essere
data solo da uno studio clinico randomizzato.
“Tumori
solidi”
“Vi
è un notevole interesse nella terapia mediante autotrapianto in alcuni
tipi di tumori solidi quali il neuroblastoma o la neoplasia della mammella.
La maggior pare dei risultati indicano alcuni casi di guarigione nei
bambini con stadi avanzati di neuroblastoma sottoposti a cicli intensivi
di chemioterapia. Studi eseguiti con l’autotrapianto in soggetti simili
hanno dimostrato una sopravvivenza a tre anni di assenza di malattia
del 20%. Rimane tuttavia da dimostrare in uno studio prospettico se
l’autotrapianto sia superiore alla chemioterapia. L’autotrapianto
assume un ruolo particolarmente importante nella terapia delle neoplasie
del seno, data la loro frequenza. I dati riscontrabili in letteratura
dimostrano che alte dosi di chemioterapia con o senza radiazioni, con
successivo autotrapianto determinano la remissione della neoplasia in
pazienti con stadi avanzati della stessa. Questi risultati sono particolarmente
importanti, dato che lo stadio avanzato di questo tipo di neoplasie
è incurabile. Non è tuttavia noto se la remissione persiste nel tempo.
Recentemente sono state sottoposte ad autotrapianto pazienti con fasi
meno avanzate di neoplasie del seno. L’incidenza di risposte positive
è elevata e la sopravvivenza a tre anni in assenza di malattie è aumentata.
Tuttavia è necessario anche in questo caso un follow-up ulteriore al
fine di valutare se questo approccio sia superiore alla neoplasia e/o
alla terapia radiante. Gli studi più recenti consistono in lavori prospettici
in pazienti con stadi precoci di neoplasia a rischio elevato per insuccesso
terapeutico (10 o più linfonodi positivi, invasione locale della neoplasia,
o neoplasia infiammatoria). Questi lavori richiedono tuttavia alcun
anni per essere completati.”
“Problemi
e prospettive”
“Sebbene
vi sia stato un progresso notevole nell’utilizzo del trapianto di midollo
osseo come terapia, persistono alcune problematiche. Il rigetto avviene
raramente quando il donatore è un parente con una struttura HLA identica.
Vi è tuttavia la possibilità che l’incidenza di rigetto aumenti quando
vengono usate forme alternative di donazione. La malattia del tessuto
donato verso il ricevente (Tr. Vs. Os.) è un altro importante problema
che può sopravvenire dopo il trapianto di midollo osseo. Questa patologia
può essere interpretata come l’opposto del rigetto. Infatti i linfociti
T del tessuto donato reagiscono contro il ricevente. Tr. Vs. Os. avviene
nel 50% dei riceventi di soggetti HLA identici in una proporzione più
elevata nei trapianti con donatori alternativi. Lavori recenti indicano
che è possibile ottenere un’incidenza di Tr. Vs. Os mediante immunosoppressione
con ciclosporina e metotrexate. La rimozione di linfociti T dal midollo
da trapiantare previene l’insorgenza di questa patologia. Tuttavia con
questa metodica si è verificata una aumentata incidenza di ricorrenze
di leucemia e di rigetto. La sopravvivenza in attesa di ricorrenza non
è migliorata. Le ricerche future in questo particolare aspetto del trapianto
di midollo osseo comprendono l’individuazione di più efficaci farmaci
immunosoppressivi ed un nuovo approccio alla deplezione di linfociti
T, come la rimozione di particolari sottotipi di linfociti T. La polmonite
interstiziale, ed in particolare quella da citomegalovirus (CMV), è
un’altra complicanza che può sopravvivere nei pazienti trapiantati.
Questa complicanza può essere in alcuni casi prevenuta trasfondendo
sangue e i suoi derivati sieronegativi per il CMV. La somministrazione
endovenosa di immunoglobuline è un’altra terapia utilizzata per ridurre
l’incidenza di polmoniti interstiziali da CMV. Si stanno eseguendo studi
per valutare l’efficacia del gancyclovir per prevenire o trattare la
polmonite interstiziale. L’autotrapianto è privo delle suddescritte
complicanze. Il maggiore problema con questa metodica è costituito dallo
stabilire se dosi aumentate di sostanze antitumorali e di radiazioni
determinano la guarigione e se il tessuto reinfuso contiene cellule
tumorali. E’ in corso attualmente un acceso dibattito
sulla possibilità che cellule maligne reinfuse siano un’importante causa
di ricorrenza della neoplasia. Notevoli sforzi vengono attuati
allo scopo di individuare tecniche che consentano la rimozione dal tessuto
da trapiantare delle eventuali cellule neoplastiche presenti. Ad esempio,
vengono provati per questo scopo anticorpi monoclonali o bande magnetiche.
Un’altra metodica utilizza sostanze antitumorali (ciclofosfammide e
i suoi derivati) e sostanze fotosensibli in vitro”.
“Orizzonti
futuri”
“Il
trapianto di midollo osseo riveste particolare importanza non soltanto
perché guarisce alcune pazienti con neoplasie altrimenti incurabili,
ma anche perché costituisce un modello di terapia con alte dosi di chemioterapia
e/o radiazioni per i tumori. Allo stadio attuale delle conoscenze non
è certo se il trapianto continuerà ad essere utilizzato in associazione
con alte dosi di chemioterapia o di radiazioni, oppure se sarà preferibile
usare il fattore di crescita emopoietico o il fattore stimolante i granulociti
o i granulociti macrofagi senza il trapianto osseo. Certamente verranno
identificati in futuro altri fattori emopoietici di crescita. Un’interessante
prospettiva è l’utilizzo del trapianto osseo come veicolo per l’ingegneria
genetica. Un ampio spettro di malattie nelle quali la base genetica
è identificata con precisione può essere trattato con questo approccio.
Ad esempio la talassemia interessa milioni di persone nel mondo. La
base genetica di queste malattie è ben definita. Alcune forme di questa
malattia sono trattate oggi con il trapianto convenzionale di midollo
osseo. In futuro potrà essere possibile correggere queste patologie
trapiantando cellule autologhe di midollo osseo modificate tramite l’ingegneria
genetica. Un altro potenziale uso del trapianto di midollo osseo è il
suo utilizzo nelle malattie autoimmuni, quali il lupus eritematoso sistemico
e l’artrite reumatoide. In questo caso la funzione del trapianto è quella
di sostituire il sistema immunitario del paziente con un nuovo sistema.
Animali affetti da queste patologie sono stati così guariti. Un’ulteriore
possibilità d’impiego del trapianto è il suo uso in associazione al
trapianto di altri organi. Infatti il trapianto di midollo osseo consente
la sostituzione del midollo osseo del ricevente con quello del donatore.
Diventerebbe quindi possibile trapiantare organi quale il cuore, il
fegato ed il polmone senza rischio di rigetto. Questa strategia è stata
attuata con successo nell’animale. Questi orizzonti futuri possono aprire
la strada per un più ampio impiego del trapianto d’organo nell’uomo.”
Il
Prof. Giorgio Lambertenghi Deliliers nel 1994 indicò nella ricerca
sulle cellule staminali il nodo cruciale della futura lotta alla leucemia
NUOVE
TECNOLOGIE
NELLA
LOTTA ALLA
LEUCEMIA
Tavola
rotonda organizzata
da
Leadership Medica
Professor
Lambertenghi, qual è il futuro del trapianto di midollo osseo?
Il
futuro sta nella separazione delle cellule staminali dal cordone ombelicale
o dal sangue periferico, non più necessariamente dal midollo. Tali cellule
vengono coltivate in vitro, espanse e quindi utilizzate per il trapianto.
Per il prossimo futuro, quindi, si può ipotizzare che saremo liberati
dalla necessità di lavorare sul midollo: basterà un numero abbastanza
limitato di cellule staminali totipotenti, coltivate in vitro, espanse
con fattori di crescita emopoietici e trapiantate.
Qual
è l’obiettivo attuale?
Obiettivo
attuale è quello della ricerca di fonti alternative di cellule staminali
per i pazienti che non hanno un donatore in famiglia. Queste persone
costituiscono il 70% del campione di pazienti che necessitano di trapianto.
Per affrontare il problema del trapianto di midollo essi hanno tre possibilità:
1)
consultare il registro dei donatori di midollo osseo e verificare l’esistenza
di un donatore HLA compatibile; la probabilità di trovare un donatore
è tuttavia tanto maggiore quanto più è grande il Registro stesso, ecco
perché è necessaria una cooperazione internazionale;
2)
il cordone ombelicale può essere la seconda risposta: si utilizza il
sangue raccolto dalla placenta, che altrimenti sarebbe comunque destinato
all’eliminazione, per costituire una banca da cui attingere una fonte
alternativa al midollo osseo;
3)
la terza possibilità è quella del trapianto autologo; in questo campo
l’utilizzo delle cellule staminali del sangue periferico sembra offrire
numerosi vantaggi rispetto all’impiego delle cellule midollari. Le cellule
staminali possono essere inoltre coltivate ed espanse in vitro.
Per
quanto riguarda la fase di preparazione al trapianto vi sono state mutazioni
nei criteri di selezione dei candidati alla donazione, negli ultimi
anni?
Il
trapianto allogenico con donatore familiare HLA identico è diventato
il trattamento di scelta per alcune emopatie maligne che non sono trattabili,
o meglio curabili, con la chemioterapia tradizionale, per l’aplasia
midollare e per alcune sindromi da immunodeficienza che sono caratteristiche
soprattutto dell’infanzia. Le probabilità di trovare nella famiglia
del paziente un donatore con le caratteristiche richieste sono tuttavia
limitate al 30% circa dei casi. Rimane quindi un 70% di casi “scoperti”.
Per essi si impone una scelta alternativa, dato che si tratta di malati
curabili con terapie tradizionali. Si ha bisogno, allora, di cellule
staminali emopoietiche provenienti da altre fonti. Le strade, come accennato,
sono tre: rivolgersi al Registro internazionale di donatori non consanguinei,
dove il paziente può trovare il donatore HLA identico; la Banca del
sangue placentare, in via di creazione; l’utilizzazione di cellule staminali
coltivate ed espanse in vitro. Quest’ultimo settore è quello ritento
fonte più ricca di possibilità future.”
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