Alberto Freddi

S.M: malattia “orfana” ?

Tra le moltissime malattie che possono colpire i vari organi, sistemi ed apparati dell’uomo, ve ne sono alcune che hanno guadagnato – anche fra i non addetti ai lavori – grandi livelli di notorietà; altre, invece, restano chiuse entro una sorta di limbo dell’indifferenza, ove entrano solo gli specialisti e qualche solerte studioso. Per le prime (cioè per le malattie più note, che colpiscono tante persone) c’è tutto un lavorio incessante di divulgazione e di informazione, una seria battaglia per la prevenzione, una ricerca accanita delle risorse terapeutiche e riabilitative; per le seconde (per quelle, cioè, che colpiscono meno persone, anche se sono a prognosi assai severa) s’è coniato il termine un po’ malinconico di “malattie orfane”, cioè di affezioni che non trovano sponsors a sufficienza per effettuare ricerca e per trovare cure specifiche in grado di poterle combattere.
Nel 1886, Jean Martin Charcot pubblicò le sue « Leçons sur les maladies du système nerveux » e descrisse le aree di demielinizzazione della Sclerosi Multipla con la triade sintomatologia tipica di questa malattia (tremore intenzionale, disartria, nistagmo). Successivamente, Cruveilhier e Carswell la riconobbero come entità morbosa autonoma. Era nata un’altra malattia destinata a restare orfana, visto che era rara, complessa, incurabile. Del resto, i neurofisiologi dell’epoca discutevano ancora su “donde viene il pensiero” e avevano appena abbandonato le teorie di magnetizzatori, omeopati e frenologi (come Franz Joseph Gall o Mariano Cubi y Soler che - nel 1857 - pubblicava a Parigi il trattato “Leçons de phrenologie scientifique et pratique”, in cui disegnava complicate mappature della testa, con una dettagliata descrizione dei rapporti esistenti fra “sporgenze craniane e facoltà della mente”). Era l’epoca, anno più o anno meno, in cui Gaetano Perugini e Alois Alzheimer illustravano una tipica forma di demenza, in cui Heinrich Quincke eseguiva la prima puntura lombare, mentre Otto Westphal descriveva il riflesso rotuleo e Joseph Babinski quello (patologico) plantare. Qualche anno dopo Waldeyer per primo parlò del “neurone” e, ai primi del novecento, con gli studi di Golgi e Ramon y Cajal si consolidarono le strutture portanti di una nuova impalcatura destinata alla ricerca moderna. E la Sclerosi Multipla ? Anch’essa, ovviamente, si adeguava ai tempi, mutava sembianze sintomatologiche, offriva spunti per una nuova semeiologia clinica, strumentale e di laboratorio. Ma restava “orfana”, con il suo alone di rassegnazione penosa e di sincero compianto che non si negano mai a chi ha il destino segnato dal male incurabile. In realtà, sino ad allora, buona parte delle malattie neurologiche non avevano ancora ottenuto un inquadramento nosografico rigoroso, mescolate com’erano a quelle psichiatriche per via di quel rapporto spesso assai indefinito fra il corpo e la mente, fra il pensiero e l’azione motoria, fra il sentire somatico e quello “dell’anima”. Per cui non raramente accadeva di ritovare nel calderone dell’isteria o del disturbo “funzionale” eventi che invece avevano una matrice organica misconosciuta. I mezzi diagnostici per appurare l’esistenza di una sclerosi multipla erano, sostanzialmente, quelli offerti dalla clinica. Non a caso, sino a pochi decenni fa si parlava di “forme certe, possibili o probabili” (e nel novero di queste ultime finivano spesso le patologie più impensate, quelle – cioè – che il neurologo non riusciva ad inquadrare correttamente e che avevano una sia pur vaga somiglianza con la sclerosi a placche). Oggi le cose stanno assai diversamente, la malattia è stata ben inquadrata sul versante clinico, si hanno opportunità diagnostiche che eliminano gran parte dei dubbi, sono comparse risorse terapeutiche molto efficaci. E la sclerosi multipla non è più annoverata fra le malattie orfane.

Numeri e distribuzione

Quanti sono i malati di sclerosi multipla nel mondo ? quanti in Italia ? come si distribuisce nelle varie zone del pianeta ? quali fattori causali e concause ne sono alla base ? Oggi si può affermare, con ragionevole approssimazione, che i pazienti affetti da S.M. siano circa 3 milioni, di cui 400.000 in Europa. In Italia sono più di 50.000: il che significa che ogni 1000 abitanti, ce n’è uno che viene colpito da questa malattia. Per dar corpo a questi numeri, si provi a pensare ad una città come Roma, ove un intiero quartiere di 5.000 abitanti è affetto da S.M.(e nel quale, ogni anno, se ne aggiungono altri 180 nuovi casi !). Parimenti imponenti sono i costi sociali richiesti da questa malattia: per le giornate di lavoro perdute, per le spese dirette (farmaci ed assistenza sanitaria) ed indirette (soluzioni adattative domiciliari, acquisto di ausili) si calcola un impegno economico non inferiore ai 2.500 miliardi l’anno. Sono cifre che fanno impressione, e che hanno contribuito a destare attenzione attorno alle malattie demielinizzanti I primi studi epidemiologici avevano già dimostrato che la malattia si distribuisce più frequentemente nella fascia dei climi temperati, mentre nei paesi con clima assai freddo o nelle regioni tropicali e sub-tropicali era decisamente più rara. Due altri dati importanti e ben noti riguardano il sesso e l’età di insorgenza. La S.M. colpisce di preferenza le donne (rapporto 2:1 nei confronti dell’altro sesso) e per lo più si manifesta in giovane età, con una netta preferenza per la fascia ricompresa fra i 20 e i 30 anni. Per arricchire le acquisizioni in campo etiologico, oltre ai già citati fattori di rischio (età, sesso, clima) si è provveduto a studiare anche l’alimentazione, la abitudini di vita, quelle voluttuarie, l’inquinamento ambientale, i fattori etnico-genetici, la familiarità, l’eventuale co-morbilità, i traumi, e molti altri parametri.

La placca

La Sclerosi Multipla (o sclerosi a placche) è una malattia autoimmunitaria determinata dall’azione sinergica di cause genetiche e cause biologiche ambientali, la cui esatta etiologia è ancora in gran parte avvolta nel mistero.
La placca di demielinizzazione è l’elemento patognomonico dell’alterazione morfostrutturale della sclerosi multipla. Essa è la spia dell’avvenuto danno a carico della mielina e si presenta in forme diverse a seconda che si tratti di una placca attiva e recente oppure di una lesione datante da tempo. In termini strutturali, noi sappiamo ormai da molti anni (Geren, 1954) che la guaina mielinica delle fibre nervose periferiche è costituita dalla membrana plasmatica della cellula di Schwann che si avvolge più volte attorno all’assone, dando luogo a manicotti di rivestimento mielinico, intervallati da discontinuità (nodi di Ranvier) e da cavità intralamellari (fessure di Schmitt-Lanterman). Nel sistema nervoso centrale, la funzione mielinogenica viene svolta dalle cellule gliali (in particolare dagli oligodendrociti) che si avvolgono sull’assone in maniera sostanzialmente sovrapponibile a quanto avviene per le fibre periferiche (sia pure con un numero più ridotto di nodi di Ranvier). V’è da dire, però, che mentre le fibre nervose periferiche appaiono circondate da strutture connettivali e sono abbastanza ben separate ed indipendenti fra di loro, le fibre mieliniche centrali appaiono più adese l’una all’altra.

Nella fibra mielinica, l’impulso che viaggia lungo l’assone “salta” da un nodo di Ranvier al successivo, per cui la propagazione dell’impulso non avviene in modo continuo, bensì attraverso una modalità “saltatoria”. Il che significa che il rivestimento pluristratificato mielinico che circonda l’assone non si limita alle funzioni di mero manicotto avvolgente, ma rappresenta piuttosto lo strumento che consente l’integrità funzionale dell’attività neuronale, nel senso che un assone, sprovvisto di avvolgimento mielinico, finisce per perdere la sua capacità di veicolare i messaggi che normalmente lo percorrono. In altre parole, se c’è un danno nella protezione mielinica, la velocità di conduzione dell’impulso nervoso diminuisce progressivamente e l’energia del segnale si affievolisce sino a scomparire, disperdendosi nel medium ambiente.
Nella sclerosi multipla, la struttura lipoproteica pluristratificata che avvolge l’assone viene aggredita ad opera di un’infiltrazione infiammatoria che danneggia le unità fondamentali della mielina con danni disseminati nella sostanza bianca dell’encefalo e del midollo spinale, con una relativa indennità degli assoni e dei pirenofori. In realtà, nelle lesioni di vecchia data, oltre alla scomparsa della mielina (rimpiazzata da tessuto sclerotico) coesiste anche un evidente danno assonale, che di regola si instaura tardivamente e determina - ove non già presente - la completa soppressione neurofunzionale. La placca, dunque, è una sorta di lapide che testimonia la morte di una zona più o meno estesa della sostanza bianca, ed assume connotazioni istologiche diverse a seconda che si tratti di una lesione recente (ove si osservano infiltrati cellulari e scomparsa di oligodendrociti, con astrogliosi reattiva) oppure di una lesione cronica (ove l’iperplasia gliale è più evidente e dove compare anche un più palese coinvolgimento della componente assonale).

I sintomi

E’ del tutto evidente che la possibilità di colpire la sostanza bianca in punti diversi dell’encefalo e del midollo spinale, può dar luogo ad una variegata possibilità di sintomi, che sono da considerare come il risultato diretto della lesione. L’estensione di quest’ultima non è sempre correlata con l‘entità dei sintomi, poichè vi possono essere placche di ampie dimensioni con una modesta evidenza clinica e, contemporaneamente, può comparire una vistosa sintomatologia innescata da placche di dimensioni più contenute, ma indovate in zone più “vitali” del S.N.C. Come detto, la disseminazione ubiquitaria delle placche (anche se vi sono delle sedi preferenziali, come le zone periventricolari del cervello) dà ragione dell’estrema variabilità dei segni clinici Di regola, il corteo sintomatologico è aperto dalla comparsa di deficit motori, prevalenti agli arti inferiori (sovente preceduti da una vaga sensazione di fatica), anche se non raramente la malattia dà segno di sé attraverso la comparsa di disturbi sensitivi, di turbe dell’equilibrio ed altri segni della serie cerebellare, o di allarmanti turbe del visus (per la presenza di una neurite ottica retrobulbare), che tendono abitualmente a risolvere in tempi non lunghi. Vi possono essere, poi, altri sintomi di esordio (o di successiva comparsa) quali la presenza di dolori parossistici, dolori nevralgici (specie a carico del V nervo cranico), diplopia da paresi della muscolatura oculare estrinseca, turbe vescico-sfinteriche e dell’attività sessuale, manifestazioni a carico delle funzioni noetiche superiori ed emotivo-affettive, episodi critici convulsivi, ecc. La malattia, com’è noto, ha un andamento variabile, potendo evolvere in maniera progressiva o (più frequentemente) attraverso riaccensioni e remissioni.
La classificazione più recente (Lublin e Reingold, 1996) prevede le seguenti varianti di decorso:
- SM relapsing-remitting
- SM secondary progressive
- SM progressive-relapsing
- SM primary progressive

Le moderne risorse diagnostiche

Come s’è detto, in un recente passato si perveniva alla diagnosi di S.M. (certa, probabile e possibile) soltanto attraverso il racconto dei sintomi soggettivi e sul rilievo della semeiologia clinica.
Nei dintorni di queste possibilità diagnostiche c’era ben poco. C’era, ad esempio, l’oftalmoscopio per esplorare il fondo dell’occhio, la possibilità di qualche aspecifica indagine di laboratorio sul sangue e sul liquor.
Oggi le cose stanno ben diversamente, con una serie di risorse diagnostiche davvero significative, che consentono di effettuare diagnosi precoci e di allargare il novero delle forme certe (e, ovviamente, di ridurre quelle in cui si deve assumere un atteggiamento diagnostico interlocutorio, magari aspettando che altri sintomi clinici o strumentali vengano a dar forza ad un vago sospetto). Notevole è l’importanza di poter effettuare, con ragionevole certezza, una diagnosi precoce.
I motivi sono diversi, ma alcuni meritano di essere sottolineati. Intanto, come s’è detto, la malattia colpisce per lo più soggetti in giovane età, persone che si trovano in un momento della propria vita in cui si fanno progetti per orientare le proprie scelte lavorative e familiari. Sapere per tempo che “qualcosa è cambiato” non è certo una bella notizia, ma almeno consente di effettuare le necessarie correzioni di rotta per adattare le proprie risorse (ed i possibili deficit) alle future condizioni esistenziali. Il saper prima consente di fronteggiare meglio l’evento.
In secondo luogo, far presto una diagnosi certa significa ricorrere per tempo alle moderne risorse terapeutiche oggi disponibili, migliorando nettamente il prognostico per questi pazienti.
Un terzo motivo è quello di consentire, a chi fa ricerca, di acquisire sin dai primi momenti i nuovi casi di questa patologia: un plotone più ampio consente analisi più vaste ed approfondite che non il caso sporadico (che, da solo, non riesce ad incidere sulle determinazioni scientifiche e sulle indicazioni da dare). Va intanto sottolineato il fatto che, anche per questa malattia, si è cercato un approccio diagnostico il più possibile oggettivo, cercando di restringere al massimo i margini della variabilità soggettiva.
Già nel 1983, Poser aveva introdotto criteri atti a restringere le opzioni diagnostiche in forme definite e forme probabili, con e senza il supporto di congrui esami di laboratorio, con l’intento di far uscire la diagnostica delle affezioni demielinizzanti dal vasto territorio di indefinitezza sino ad allora vigente. In epoca più recente, si preferisce far ricorso ai criteri di McDonald (2001) in cui viene attribuito giusto valore ai reperti della RM, ovviamente non presi in considerazione nei criteri suggeriti da Poser.
Anche sul versante meramente clinico, si adottano oggi dei criteri di quantificazione tarati e condivisi, che si avvalgono di apposite scale di valutazione della disabilità, come quella di Kurtzke, nella sua stesura più recente (EDSS).
Utili anche le scale ISS (Inability Status Scale) e la ESS (Environmental Status Scale). Naturalmente, proprio a causa della variegata costellazione sintomatologica della malattia, vi sono numerose altre scale atte ad inquadrare i deficit delle diverse funzioni compromesse, ivi comprese quelle che attengono alle attività noetiche superiori..
Qui mi preme far rilevare che la stima fisiatrica della menomazione esitale ha subìto, di recente, un importante assestamento, con il varo dell’ICIDH-2 (“International Classification of Functioning and Disability - 2”). In questa nuova classificazione, i termini di impairment, disability ed handicap, sono stati sostituiti da impairment, activity e participation: il che significa che la stima fisiatrica - a differenza di quella neurologica - non avviene più attraverso il “dosaggio” della defettualità in esito alla malattia, ma piuttosto sulle risorse che restano intatte e che consentono di esaltare l’attività residua e le possibilità di partecipazione del paziente alle opportunità offerte dalla trama sociale in cui esso è inserito. Come già detto, le diagnosi di S.M. ha tratto grande vantaggio dal perfezionamento di nuove metodiche strumentali e di laboratorio.
Le tecniche di Risonanza Magnetica convenzionale (sequenze doppio-echo “spin-eco” e sequenze T1-pesate, con somministrazione di gadolinio-DTPA) hanno indubbiamente apportato un grande contributo diagnostico, mostrando la presenza di placche disseminate a livello encefalico. Sebbene queste indagini abbiano tuttora qualche limite (lunghezza del tempo di esame, possibilità di evenienze artefattuali, specie in soggetti claustrofobici, mancanza di peculiare specificità nei confronti di altre evenienze demielinizzanti a carico della sostanza bianca del S.N.C.), non v’è dubbio che esse hanno permesso di evidenziare lesioni altrimenti asintomatiche e, soprattutto, hanno offerto la possibilità - attraverso periodici controlli - di effettuare un monitoraggio dell’evoluzione della malattia e dell’efficacia delle terapie adottate.
Di recente si sono messe a punto delle tecniche (“turbo spin-echo”) che velocizzano l’esecuzione dell’esame, come pure sequenze turbo gradient spin-echo (che sembrano, però, dotate di minor capacità di individuazione delle lesioni, specie quelle di minor dimensione). Le risorse offerte dalla neuroimaging sono parimenti utili anche per scovare lesioni a livello del midollo spinale, in almeno due terzi delle S.M. clinicamente accertate. La scoperta di queste placche, per lo più indovate a livello cervicale, può essere agevolata ricorrendo a sequenze magnetization transfer gradient recalled-echo. Infine, attraverso sequenze del tipo inversion recovery (STIR) si possono documentare eventuali lesioni a carico del nervo ottico, allorché è presente una neurite ottica secondaria. Insomma, con le tecniche di RM è oggi possibile scoprire tempestivamente la presenza di lesioni (qualche volta anche in fase pre-clinica), monitorare l’evoluzione del processo patologico e, in qualche misura, agevolare la predittività dell’evoluzione clinica della malattia.
Fra le indagini paracliniche, non v’è dubbio che l’esame del liquor rappresenti uno dei più validi sussidi per l’accertamento diagnostico. Circa due terzi dei pazienti affetti da SM presentano un eccesso di cellule infiamatorie nel liquor (linfociti T, macrofagi, plasmacellule, leucociti polimorfonucleati).
Tuttavia, il reperto liquorale più tipico è rappresentato dalla incrementata concentrazione di immunoglobuline (specie IgG), le cui numerose frazioni in bande oligoclonali sono visibili dopo elettroforesi o elettrofocusing. La possibile eventualità di un 4-5 % di falsi positivi certamente non inficia il grande valore diagnostico di questo esame, la cui attendibilità per il conforto diagnostico è, in buona sostanza, pari a quella dei dati ottenuti con la RM. Da ultimo, appaiono interessanti anche le indagini elettrofisiologiche, specie quelle effettuate tramite potenziali evocati stimolo-correlati (visivi, del tronco e somestesici), anche se i test neurofisiologici hanno carattere di aspecificità e di variabilità che ne attenuano, ma solo in parte, il peso diagnostico.

Le terapie

Come si è detto, la S.M. è caratterizzata da un evento infiammatorio, ad etiologia autoimmune, che colpisce la mielina del S.N.C. in alcune sue zone, dando luogo a lesioni demielinizzanti (placche) e, successivamente, anche ad un danno assonale. Per entrare maggiormente nel dettaglio, si potrebbe dire - oggi che sono tristemente di attualità le metafore belliche - che l’atto di aggressione è dovuto a due responsabili: le cellule T (linfociti mielino-specifici) che, attivate da un agente esogeno verosimilmente virale, per prime sfondano i reticolati della barriera emato-enecefalica ed attaccano il bersaglio e - successivamente - da cellule linfomononucleate (aspecifiche) che sopraggiungono a dar man forte alle cellule T, liberando citochine pro-infiammatorie, altamente tossiche per la mielina.
Da ciò si evince che la ratio terapeutica dovrebbe essere quella di aggredire, per usare ancora la metafora di Steinmann, il manipolo di assaltatori (cellule T attivate, mielino-tossiche specifiche) o la “fanteria” che giunge in appoggio per completare la devastazione infiammatoria, impiegando armi rappresentate dalle citochine Th1. Fra l’altro, questo processo di aggressione trova un complice nell’interferone gamma, che è in grado di attivare i linfociti T ed i macrofagi In altre parole, si possono effettuare delle immunoterapie antigene-specifiche oppure ricorrere a molecole in grado di bloccare le citochine Th1 dotate di attività proinfiammatoria.
Dopo il trattamento con cortisonici ed ACTH e l’impiego di immunoglobuline, in epoca relativamente recente si è fatto ricorso all’impiego di alcune sostanze (interferoni), che sono naturalmente prodotte dai fibroblasti e dalle cellule epiteliali durante un’infezione virale, e che si possono ottenere in laboratorio attraverso tecniche di ingegneria genetica (IFN ricombinanti).
Tra questi farmaci “immunomodulatori”, il più attivo per inibire la proliferazione di linfociti T, per ridurre la loro capacità di sfondamento della barriera emato-encefalica (e per attenuare la produzione di interferone gamma) è sicuramente l’IFN beta ricombinante, di cui attualmente si usa il beta 1a (commercialmente noto come Avonex e Rebif) ed il beta 1b (Betaferon).
I risultati clinici sin qui ottenuti appaiono assai incoraggianti e l’efficacia nella SM a ricadute e remissioni come pure nella SM secondariamente progressiva è stata dimostrata da numerosi studi multicentrici internazionali, con un ormai prolungato follow-up. Altri farmaci si affacciano sul palcoscenico della terapia immunomodulante specifica contro la SM, anche se la loro sperimentazione sull’animale è ormai datante da diversi anni: il copolimero sintetico “glatiramer acetato” (Copaxone) ed un agente immunosoprressore denominato Mitoxantrone (Novantrone), sui quali già stanno comparendo i risultati sui primi trials clinici, sia in Europa che negli Stati Uniti.
V’è altresì da rimarcare il fatto che nella SM non c’è soltanto un danno mielinico ma, come già detto in precedenza, coesiste anche un danno assonale. Da ciò consegue che un obiettivo che ci si potrebbe prefiggere, una volta attenuato o spento l’assalto infiammatorio, dovrebbe essere quello di porre riparo ai danni determinati dalla flogosi nella circuiteria neuronale, cercando di ripristinare le varie connessioni interrotte.
Ma nel sistema nervoso centrale la neurorigenerazione è possibile? Com’è noto, sino a pochi anni or sono la risposta era perentoriamente negativa. Le cellule lesionate erano considerate irrimediabilmente perdute e il cervello, per così dire, non era in grado di autoripararsi. Ricerche recenti, però, hanno evidenziato che la rigenerazione è possibile anche nel sistema nervoso centrale (e che addirittura è possibile la “neurogenesi”, ovvero la formazione di nuovi neuroni).
E’ questo il grande capitolo della plasticità del sistema nervoso, che non viene più considerato come una struttura rigidamente predefinita, bensì capace di rimodellamenti in funzione di nuove necessità funzionali o indotte da eventi patologici. Com’è noto, se un neurone è offeso a morte da una lesione, vi sono altri neuroni contigui, risparmiati dalla lesione, che cominciano a germogliare e che cercano di appropriarsi delle funzioni del neurone estinto. Oppure, attraverso un prolungamento, alcuni neuroni sani cercano di allestire un contatto con il neurone colpito, creando una sorta di ciambella di salvataggio che impedisce al neurone lesionato di morire (collateral sprouting). O, infine, vi sono dei neuroni centrali che – parzialmente danneggiati – possono iniziare un processo di ricrescita e riprendere le loro funzioni (regenerative sprouting). Insomma, nel nostro sistema nervoso centrale esistono possibilità di autoriparazione, sia pure latenti e complesse, ed uno dei più suggestivi compiti della moderna ricerca è proprio quello di studiare tutte le possibili soluzioni per velocizzare questo processo di plasticità e di rigenerazione nervosa.
Purtroppo, l’auspicata neurorigenerazione trova un ambiente molto ostile nel Sistema Nervoso Centrale, dal momento che nella guaina mielinica periassonale vi sono numerosi fattori proteici che inibiscono la ricrescita neuronale.
Fra questi, c’è la proteina oligodendrocitica MAG (Myelin Associated Glycoprotein), la “januscina”, alcune molecole mielino-associate prodotte dagli oligodendrociti (NI35/250).
La neutralizzazione di queste molecole con specifici anticorpi, consente l’accrescimento assonale in vitro e, sia pure in misura minore, in vivo (ad esempio in modelli di taglio di midollo spinale). Ne è riprova il fatto che l’impiego di anticorpi anti-MAG è in grado di attenuare l’inibizione alla ricrescita assonale. Ovviamente, l’inibizione degli oligodendrociti non è la sola ragione per cui gli assoni hanno difficoltà a rigenerare nel SNC dell’adulto.
Anche gli astrociti sono in grado di inibire il germoglio assonale attraverso numerose molecole sulla loro superficie di membrana (come, ad esempio, la tenascina, kertan, condroitin-solfato-proteoglicani, ecc.). Oltre a ciò va ricordato che quando una lesione produce una soluzione di continuo dell’assone, si determina la formazione di una cicatrice gliale che rappresenta un ostacolo, non solo meccanico, alla ricrescita assonale, e per ristabilire una riconnessione fra la zona a monte e la zona a valle della lesione si pongono degli ostacoli che, al momento, appaiono sostanzialmente insormontabili. Infatti, sarebbe necessario che fattori favorenti la rigenerazione assonale fossero in grado di determinare l’aggiramento della barriera cicatriziale e, attraverso un percorso “a ponte” fossero in grado di riconnettersi con le fibre sottostanti per ricostituire la complessa architettura circuitale prelesionale.
Nel topo, sono stati effettuati, già da oltre 25 anni anni, dei tentativi di riattivazione della continuità midollare attraverso il “ponte di Schwann”, ricorrendo cioè all’innesto di cellule di Schwann prelevate dallo stesso animale, nella speranza che si allestisse una sorta di ponte in grado di veicolare le gemmazioni rigenerate verso la sede sottolesionale.
Recenti ricerche di Xiao Ming Xu hanno suggerito di avvalersi di uno speciale “ponte” per agevolare la rigenerazione assonale. Questo ricercatore della Saint Louis University School of Medicine, ha allestito un “polymer guidance channel”, ossia una sorta di manicotto entro il quale ha inserito un cavo di cellule di Schwann e di proteine della lamina basale (che stimolano la crescita assonale). Se si riuscisse rimpiazzare le cellule danneggiate o perdute con altre cellule specifiche funzionanti (innescando o esaltando un processo di neuro-rigenerazione), questa sarebbe sicuramente una delle più rilevanti vittorie in ambito neurobiologico e terapeutico. In realtà, la ricerca in questo settore è iniziata da diversi anni e ad essa ha contribuito con grande rilevo la nostra Rita Levi Montalcini, con i suoi studi sulle neurotrofine e, soprattutto, sull’ NGF (Nerve Growth Factor).
Si tratta di sostanze che agevolano la crescita nervosa (specie dei neuroni simpatici e cutaneo-sensoriali) e, da più parti, si è pensato che esse potessero essere impiegate terapeuticamente per supportare la crescita assonale e la rigenerazione neuronale. Le neurotrofine (NGF, BDNF o brain-derived neurotrophic factors, GDNF, NT-3, ecc) possono svolgere un ruolo importante anche in condizioni patologiche. Infatti si è potuto stabilire che un neurone, quando è danneggiato e sta per morire, lancia una specie di “S.O.S.” biochimico, richiamando le neurotrofine per cercare di sopravvivere e per ricreare le sue connessioni con gli altri neuroni. Qui, però, c’è un enorme problema (per la verità, ce ne sono molti, ma questo sembra ancor più serio degli altri): quando un neurone centrale lesionato inizia a ricrescere oppure viene rimpiazzato da un nuovo neurone, chi è che guida questi assoni neoformati verso i loro “target” ?
Come fa il neurone neoformato o recuperato a sapere quale strada dovrà fare per riconnettersi correttamente con altri neuroni ? In altre parole, non è sufficiente che un neurone si rigeneri; l’importante è che esso sia in grado di riallestire congrue connessioni con gli altri neuroni (come da primitivo imprinting genetico), evitando contatti errati, che potrebbero determinare perniciosi “corti circuiti”.
A livello del sistema nervoso centrale (ove si sta tentando di agevolare il processo di ricrescita assonale) questo è uno dei problemi di più rilevante complessità, poiché è difficile (se non impossibile) indirizzare correttamente la ricrescita assonale verso i siti vacanti, con la creazione di nuovi allacci. E’ noto, infatti, che la crescita assonale postlesionale (e, soprattutto, la creazione di nuove sinapsi) deve avvenire in maniera funzionale; in altre parole, non è importante che due “cavi” si ricolleghino fra di loro, ma è importante che la nuova connessione dia luogo ad una circuiteria efficiente e che non si realizzino errori direzionali di neosviluppo assonico (certamente inutili e dannosi).
Attualmente non siamo in possesso di sufficienti conoscenze per poter ricreare condizioni come quelle esistenti all’epoca dello sviluppo del S.N. In quel periodo di formazione, è una complessa regolazione genica che determina la proliferazione ed i percorsi della migrazione neuronale, facendo sì che i coni di accrescimento dei vari assoni procedano verso precise destinazioni, dettate dall’imprinting genetico. Anche lo sviluppo di connessioni sinaptiche (e,quindi, la creazione delle complesse reti neuronali) è il risultato di una mappatura predisposta e genicamente regolata, anche se tuttora risulta pressoché sconosciuto il meccanismo che pilota i percorsi delle migrazioni cellulari e della crescita assonale (“axon guidance”).
Già nel 1910, Harrison ipotizzò la presenza di un assone con il ruolo di “pioneer”, in grado di determinare una sorta di “sentiero assonale” (label pathway) sul quale, poi, si incamminerebbero altri assoni (follower axons), seguendo le orme del pioneer e raggruppandosi insieme (fascicolazione). (Raper et al. 1983., Goodman et al., 1996). Secondo più recenti ipotesi, però, non sarebbe l’assone a “sapere dove andare” (così come da informazione genetica); al contrario, i coni di accrescimento si orienterebbero verso questo o quel target sulla scorta di attività chemioattrattive (o chemiorepulsive) che sono in grado di attirare (o di respingere) il contatto con le terminazioni assoniche, creando substrati “permissivi” o “repulsivi” (Gundersen 1987, Lemmon 1992). Di recente (Kolodkin, 2000), sono state studiate alcune proteine (cui si è dato il nome di “semaforine”) che sono in grado di pilotare la congruità dei nuovi allacci, poichè svolgono un’azione repulsiva verso alcune fibre in via di rigenerazione (evitando, in tal modo, che le neofibre imbocchino false strade ed allestiscano contatti erronei). Infine, non occorre trascurare il ruolo assai importante dell’ambiente extracellulare e soprattutto il ruolo svolto da alcune molecole proteiche di superficie cellulare, in grado di modulare la crescita assonale (CAMs ed NCAM, Neural Cell Adhesion Molecole, RTPKs e RTPTs, receptor protein tyrosine kinases and phosphatases).(Cunningham et al. 1987, Takeshida et al. 1993, Suter et al. 1995)
La via della neurorigenerazione, al momento, appare alquanto problematica, anche se le terapie farmacologiche e di ingegneria genetica (fattori neurotrofici esaltanti la plasticità neuronale e la crescita assonale) e quelle chirurgiche (trapianto autologo di cellule di Schwann, trapianto di neuroblasti) rappresentano – insieme alle risorse offerte dalla neurogenetica – la via più radicale e suggestiva dei prossimi decenni.
Com’è noto, già dal 1980 in numerosi laboratori sono state sviluppate immortalized cell lines, ovvero delle cellule che avevano la capacità di continuare a replicarsi sino al momento in cui si decideva di avviarle verso una determinata configurazione definitiva. Ciò era possibile aggiungendo ai tessuti embrionali del SNC un gene tumorale modificato, che spingeva le cellule ad una replicazione infinita. Al momento dell’impiego, le linee cellulari dovevano essere in grado di divenire cellule del SNC, mentre il gene tumorale doveva essere soppresso (onde evitare riproduzioni neoplastiche).
Pertanto, in epoche del tutto recenti, per tentare la riparazione conseguente a lesione midollare, si è pensato di ricorrere a soluzioni baste sulle cell replacement therapies, ossia sull’impianto in sede lesionale di stem cells, progenitori indifferenziati delle future cellule specializzate di questo o di quel tessuto. Queste stem cells vengono distinte in totipotenti (che possono formare tutte le cellule necessarie per dar vita ad un nuovo organismo) e multipotenti, che sono in grado di dar luogo a molti (ma non tutti) i tipi di cellule.
Le strategie più attuali consistono perciò nell’impiego di stem cells per rimpiazzare le cellule nervose perdute, anche se rimane aperto il problema di come far bypassare la zona lesionale ai neuroni in neoformazione ed accrescimento (e persistono ancora severe perplessità connesse ad implicazioni di bioetica).
In una recentissima pubblicazione di ricercatori canadesi, guidati da F. Miller (Nature Cell Biology, Sept. 2001) si riportano i risultati ottenuti tramite prelievo di cellule indifferenziate dal derma di topo giovane ed adulto (“Supercellule Skp”) in grado di evolvere verso cellule specializzate (neuroni e cellule gliali).
Queste cellule staminali multipotenti, a differenza di quelle mesenchimali (sin qui impiegate per generare tessuto osseo e cartilagineo), sono dunque in grado di evolvere verso tessuti diversi (nervoso e muscolare), aprendo la speranza di una nuova possibilità di neurogenesi. Waxman e coll. (del Dipartimento di Neurologia alla Yale University School of Medicine) stanno sperimentando nuove strategie per rimielinizzare gli assoni demielinizzati del midollo spinale tramite “myelin-forming cells” (cellule di Schwann) trapiantate nel sito della lesione.
Le ricerche più attuali vertono sulla possibilità di xenotrapianti usando cellule mielinogenetiche da maiale transgenico ed i primi risultati appaiono, a detta di questi studiosi, assai incoraggianti. Non si può terminare lo spazio dedicato alle terapie, senza far cenno alla rieducazione neuromotoria (e, più complessivamente, all’intervento fisiatrico), le cui coordinate poggiano sulle seguenti considerazioni di ordine generale.

Quando si guasta un sistema, il fisiatra si accosta all’evento prefiggendosi questi obiettivi:
Eliminare la causa e (se possibile) ripristinare il funzionamento del sistema
Esaltare la funzione residua (motricità, propriocettività, equilibrio, funzioni vescico-sfinteriche, funzioni corticali superiori, ecc.) - Adattare l’ambiente al sistema deficitario.

la prima (la più radicale e risolutiva, ma al momento difficilmente percorribile) è rappresentata dalla “riparazione” del danno, attraverso la rigenerazione delle fibre demielinizzate o il loro riavvolgimento mielinico; in questo caso, il compito del fisiatra sarebbe quello di preparare il paziente alle nuove condizioni legate al ripristino e di agevolare - attraverso opportuni esercizi terapeutici - il processo di recupero;

la seconda (certamente meno risolutiva) è quella di esaltare le capacità residue post-lesionali, cercando di far assumere alle funzioni rimaste indenni un’azione vicariante, anche tramite l’impiego di appositi ausili; in questa evenienza (che, allo stato attuale, è la più ricorrente) il compito del fisiatra è preminente, e viene avviato sin dalla primissima fase di acuzie sino al reinserimento del paziente nella trama sociale;

la terza (sino ad ora piuttosto trascurata) si basa sul fatto che qualsiasi sistema opera in un ambiente: se il sistema si guasta, si può rimodellare l’ambiente al fine di adattarlo al deficit di operatività del sistema danneggiato. In questa circostanza, il ruolo fondamentale è svolto dal paziente, detentore di tutte le informazioni e di tutte le esperienze connesse al suo stato, che dovrà porre al servizio di tecnici diversi (fisiatri, terapisti della riabilitazione ed occupazionali, ergonomi, architetti, ecc.) le proprie istanze ed i propri suggerimenti risolutivi.

Oggi il ruolo del riabilitatore ha acquisito una rilevante importanza nella gestione delle problematiche legate alla disabilità nelle S.M. Disabilità che, ovviamente, non riguardano soltanto il deficit della motricità, ma anche tutta una serie di interventi specifici sulle diverse funzioni deteriorate dalla noxa patogena.
A seconda del sistema colpito (piramidale, neo, paleo- ed archicerebellare, propiocettivo, ecc.) vi saranno turbe della funzionalità specifica (motoria, posturale, dell’equilibrio ecc) contro le quali è possibile porre in campo le diverse strategie riabilitative di compenso. Inoltre, anche contro alcuni specifici deficit (quali, ad esempio, quello relativo alla fatica cognitiva, alle turbe vescico-sfinteriche, alla disfunzione respiratoria, ecc.) oggi si sono approntate tecniche di approccio fisiatrico assai valide che contengono l’avanzare della disabilità o riescono a velocizzare il ripristino della funzione durante le fasi di remissione.

Qualche considerazione conclusiva

Stando a quello che sin qui s’è detto, non v’è dubbio che i segnali di attenzione dedicati alla S.M. sul versante della ricerca, della terapia e della riabilitazione confermano che essa non è più relegata nell’ambito delle malattie “orfane”. In questo hanno svolto un ruolo determinante le associazioni del volontariato (prima fra tutte l’AISM) che hanno dedicato a questa realtà un impegno assolutamente encomiabile, attraverso tutta una serie di iniziative atte a sensibilizzare la pubblica opinione per reperire fondi da destinare alla ricerca e alle migliori soluzioni assistenziali. Certo, la battaglia sarà ancora lunga, magari costellata dall’entusiasmo delle tante ricerche e dalla depressione per qualche successo rivelatosi effimero. Ma la strada imboccata è quella giusta ed è soltanto questione di tempo.

Alberto Freddi
Direttore del Dipartimento
di Neuroscienze e Neuroriabilitazione
Azienda Ospedaliera “S. Maria” - Terni