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Il ruolo dell’antagonista del CRT nella malattia infettiva umana.
La generazione delle varianti antigeniche che dimostrano proprietà di un legante alterato sembra una strategia adatta, impiegata dai virus e dai parassiti, ad evitare la risposta immunitaria. Figura 5 Bertoletti et al. hanno identificato per la prima volta nei pazienti affetti da epatite varianti antigeniche di HBV che mostrano una forte attività antagonistica: la co-espressione di tipo selvaggio e la variante antagonistica dell’antigene di HBV protegge le cellule dal riconoscimento CTL e dalla lisi (27). La pertinenza delle varianti di epitopi immunodominanti è stata studiata, in modo esteso, nella HIV-1. Le prime prove hanno rivelato che le mutazioni nel virus della immunodeficienza umana (HIV) si raccolgono negli epitopi dei linfociti T citotossici (CTL) e sono soggette alla selezione positiva immuno-mediata. La maggior parte degli individui asintomatici, infetti con l’HIV-1, hanno una risposta di CTL verso le proteine Gag del virus, fatto che può venire dimostrato in vitro. Gli epitopi sono stati localizzati nella p17 Gag e nella p24 Gag ristrette dal HLA-B8. I virus isolati in pazienti che producono risposte CTL a questi peptidi variano nelle sequenze genetiche che codificano questi epitopi, e alcune mutazioni conducono alla riduzione uccidendo l’attività in vitro. Questo veniva attribuito al fallimento della variante epitopica di legare il CMI di classe I o al fallimento dei recettori delle cellule T di legare il peptide presentato. Tuttavia, la maggior parte di queste varianti naturali degli epitopi ristretti di classe I può causare “l’antagonismo”, e quindi la loro presenza inibisce la lisi normale dei bersagli che presentano l’epitope originale (29).
La co-evoluzione ospite-parassita è stata confrontata con un “corso di armi molecolari”, con geni-parassiti che stanno evolvendo per evitare le difese di ospiti specifici. In questo contesto, uno studio recente sulle varianti di un’epitope di Plasmodium falciparum, che induce una risposta CTL, ha rivelato che i ceppi di parassiti, per facilitare la sopravvivenza reciproca riducendo la regolazione delle risposte immunitarie cellulari, utilizzano l’antagonismo peptide-legante alterato.

Le applicazioni terapeutiche potenziali della MRL.
La scoperta dei leganti CRT, avendo delle proprietà inaspettate, fornisce nuove possibilità per la manipolazione delle risposte immunitarie. Nello sviluppo dei vaccini, gli agonisti/antagonisti parziali potrebbero essere disegnati per guidare, in modo selettivo, la risposta immunitaria lungo certi sentieri, evitando le risposte immunitarie che possono avere effetti patologici piuttosto che favorevoli, e per migliorare la stimolazione dei sentieri protettivi. Anche l’abilità degli antagonisti di intervenire in modo dominante nella funzione effettrice delle cellule T suggerisce nuovi approcci nel trattamento delle malattie autoimmuni.

Un problema con gli agenti immunosoppressivi comuni che sono largamente attivi, quali steroidi, ciclosporina A/FK 506, ciclofosfamide, o metotressato, è che essi lasciano il paziente più vulnerabile a infezioni e allo sviluppo di malignità. Sono associati anche ad un livello elevato di effetti collaterali sgraditi, come danno renale e al fegato. Una strategia immunosoppressiva più specifica coinvolge l’utilizzo di peptidi che possono bloccare fisicamente i siti di legame sulla molecola CMI e prevenire la presentazione dei peptidi coinvolti nella malattia (30). Questo metodo richiede ammontari enormi di materiale per ottenere l’effetto di blocco quantitativo necessario, può essere accompagnato dall’induzione di una forte risposta immunitaria contro lo stesso agente di blocco, e richiede un trattamento continuo perché l’effetto sulle cellule T non dura molto. Inoltre, non c’è nessuna evidenza che i peptidi che bloccano il sito di legame CMI possano influenzare la presentazione degli autoantigeni che sono pre-associati con le molecole CMI, che sarebbe necessario nel trattamento quando la patologia attiva sia già presente. Gli antagonisti completi evitano parecchi di questi problemi poiché gli antagonisti sono specifici nel senso immunologico e, quindi, influenzano solo un piccolo subset di cellule T pertinenti alla malattia. Questo riduce la possibilità di effetti collaterali sfavorevoli, sistemici o specifici per un organo, e abbassa l’ammontare di materiali necessari per la somministrazione rispetto alla strategia di bloccare la molecola CMI. Però gli antagonisti completi non generano segnali intracellulari, e questo significa che qualsiasi effetto di somministrazione sarebbe transitorio.