Articolo
Riassunto
La sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS) è una condizione caratterizzata da grave insufficienza respiratoria acuta conseguente ad edema polmonare causato da un aumento della permeabilità della barriera alveolo capillare.
La prima descrizione risale al 1967 e si riferiva a 12 pazienti con dispnea acuta, cianosi refrattaria alla O2 terapia, ridotta compliance polmonare e infiltrati diffusi alla radiografia del torace.
Dal punto di vista morfologico l'ARDS è caratterizzata da una fase essudativa, una fase proliferativa e una fase fibrotica. Ad esse corrisponde il progredire da una fase caratterizzata da prevalenza neutrofila ed edema interstizio-alveolare con membrane ialine eosinofile ed elevato contenuto proteico dell'essudato, con danno prevalentemente epiteliale, ad una fase di trombosi vascolare e danno endoteliale con flogosi cellulare dei setti e degli alveoli, fino alla deposizione di collagene nell'interstizio e negli spazi alveolari.
Il trattamento si basa su due elementi: la terapia specifica (quando possibile) e quella non specifica (sempre attuabile). Attualmente il trattamento migliore del paziente con ARDS è quello di sostegno, non essendo disponibile al momento una terapia specifica che ripristini la normale permeabilità della membrana alveolo-capillare una volta che il polmone è stato danneggiato.
Introduzione
La sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) è una patologia
acuta e severa che colpisce il polmone bilateralmente. La prima descrizione
risale al 1967 e si riferiva a 12 pazienti con dispnea acuta, cianosi
refrattaria alla O2 terapia, ridotta compliance polmonare e infiltrati
diffusi alla radiografia del torace1.Inizialmente chiamata adult respiratory
distress syndrome viene ora definita acute respiratory distress syndrome
(ARDS), poiché si può verificare anche nei bambini.
L'incidenza di ARDS è difficile da quantificare a causa delle
definizioni variabili riportate nella maggior parte degli studi epidemiologici
condotti. L'incidenza stimata negli Stati Uniti è di circa 150.000
- 200.000 casi per anno. La maggior parte dei casi si verificano dopo
il ricovero del paziente in ospedale; raramente essa si osserva in pronto
soccorso e in questi casi si tratta in genere di un danno polmonare
diretto come quello da aspirazione di contenuto gastrico, inalazione
di sostanze tossiche o trauma toracico chiuso, che sono responsabili
dell'instaurarsi dell'ARDS già dal momento del ricovero del paziente
presso il Dipartimento di Emergenza2,3.
L'incidenza è più alta negli adulti rispetto ai bambini,
per una maggiore presenza di fattori predisponenti che colpiscono la
popolazione adulta, quali ad esempio sepsi e pancreatite.
L'ARDS non è una patologia polmonare specifica; è piuttosto
una disfunzione polmonare severa dovuta ad una patologia polmonare sottostante
(sepsi, trauma, polmonite).
| Tab. 1 |
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Nel 1988 la definizione, originariamente priva di
riferimenti eziologici e fisiopatologici, fu modificata e basata su
4 elementi:
(1) fase (acuta o cronica), (2) punteggio clinico-radiologico, (3) eziologia
e (4) disfunzione d'organo extrapolmonare (5). Tuttavia in tale definizione
il punteggio clinico-radiologico non può essere usato per predire
il risultato durante le prime 24-72 ore. Pertanto nel 1994, una consensus
conference ha stabilito una nuova definizione dell'ARDS caratterizzata
da (1) esordio acuto, (2) infiltrati bilaterali all'Rx torace, (3) pressione
di incuneamento polmonare (PAWP) < 18 mmHg o assenza di evidenza
clinica di ipertensione atriale sinistra e (4) rapporto PaO2/FiO2 <
200 (Tab. 1)5.
Infine, recentemente alcuni Autori hanno proposto la suddivisione dell'ARDS
in una forma polmonare ed in una forma extrapolmonare. Quest'ultima
si osserva in corso di eventi extrapolmonare responsabili della sindrome6.
Sebbene quest'ultima classificazione preveda per le due forme di ARDS
differenti pathways patogenetici, differenti aspetti morfologici e radiologici
e differenti risposte alla strategie ventilatorie, non è ancora
chiaro se tale suddivisione è in grado di migliorare realmente
l'outcome di questa sindrome.
Eziopatogenesi
L'eziologia dell'ARDS è parzialmente nota. La conoscenze scientifiche attuali supportano numerose teorie, ma il preciso meccanismo resta ancora sconosciuto. Generalmente l'eziologia di questa sindrome è dovuta a due meccanismi. Il primo da stimolo tossico diretto, come nel caso di aspirazione di contenuto gastrico, inalazione di sostanze tossiche o trauma toracico chiuso. Il secondo meccanismo è più frequente, ma meno conosciuto. Insulti sistemici (sepsi, trauma, politrasfusioni, prolungato bypass cardiopolmonare, pancreatiti) determinano il rilascio di numerosi mediatori [tumor necrosis factor – alpha (TNF-?), ossido nitrico (NO), polimorfonucleati (PNM)] responsabili dei danni polmonari, che si riscontrano nell'ARDS (Tab. 2, Fig. 1)5. Non è ancora noto il motivo per cui solo una parte dei pazienti affetti da queste malattie sviluppano ARDS. Recenti studi hanno evidenziato come il tabagismo e l'alcolismo, in presenza di un evento scatenante, possono facilitare lo sviluppo della ARDS; le preesistenti patologie polmonari (enfisema, asma, bronchite cronica) non sono state identificate come fattori causanti, ma come importanti predittori negativi dell'esito della patologia4.
| Tab. 2 |
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La fase acuta dell'ARDS è caratterizzata da un afflusso di fluido edematoso ricco di proteine negli spazi alveolari per aumentata permeabilità della barriera alveolo-capillare. Il grado di danno epiteliale alveolare è un importante predittore dell'esito e ha numerose conseguenze: contribuisce alla inondazione alveolare e ostacola la rimozione dell'edema, riduce la produzione e il turnover del surfattante, può predisporre allo shock settico nei pazienti con polmonite batterica e favorisce l'evoluzione in fibrosi. Un ruolo importante è giocato dai PMN neutrofili; l'accumulo di neutrofili è precoce e marcato, sia negli alveoli che nel BAL.
Tuttavia, l'ARDS si può verificare anche in pazienti neutropenici e la somministrazione di GM-CSF non migliora la severità del quadro.
La reazione infiammatoria nell'ARDS è iniziata e mantenuta da una rete complessa di citochine (IL-8, IL-1, IL-10, MIF) e altri mediatori prodotti localmente da vari tipi cellulari. Altre reazioni coinvolgono il sistema coagulativo e il surfattante.
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Fig.1: Patogenesi del danno alveolare durante ARDS. |
Fisiopatologia
La fisiopatologia ed il quadro anatomopatologico dell'ARDS sono generalmente distinti in tre stadi ormai ben conosciuti che si susseguono in un periodo di settimane o mesi.
Stadio essudativo: caratterizzato da accumulo di eccessivo fluido, proteine e cellule infiammatorie provenienti dai capillari alveolari e che vanno ad occupare gli spazi alveolari (Fig. 2).
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Fig.2:
Fase essudativa dell'ARDS nella quale si ha perdita di cellule epiteliali alveolari e sono presenti membrane ialine e neutrofili intralveolari. |
Stadio fibroproliferativo (proliferativo): in questa fase, in risposta allo stimolo nocivo, il tessuto connettivo ed altri elementi strutturali si depositano nel polmone, che alla microscopia appare densamente cellulare. Inoltre in questa fase, in caso di ARDS susseguente a polmonite, è di frequente riscontro la rottura alveolare, con perdita di aria negli spazi circostanti.
Stadio della risoluzione e della guarigione: dopo la fase acuta, alcuni pazienti hanno un progressivo miglioramento e una risoluzione del quadro. Altri invece hanno una progressione verso la fibrosi che può iniziare precocemente (5-7 giorni dalla diagnosi). Gli spazi alveolari si riempiono di cellule mesenchimali e loro prodotti e vasi neoformati. L'evoluzione fibrosante è associata ad una prognosi peggiore e la precoce presenza di procollagene III nel BAL è associata con quadri più severi e con un aumentato rischio di morte. L'edema è risolto da trasporto attivo di Na+ e Cl- seguiti passivamente da H2O attraverso le acquaporine sulle cellule di I tipo, mentre le proteine insolubili sono rimosse per diffusione, endocitosi dalle cellule epiteliali e fagocitosi dai macrofagi. Infine la riepitelizzazione avviene per azione dei pneumociti di II tipo, che proliferano sulla MB denudata, stimolati da fattori di crescita come il KGF ed i neutrofili vengono rimossi per apoptosi (Fig. 3).
Monitoraggio del paziente con ARDS*. |
| LIVELLO I Segni vitali/Vital signs Temperatura, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, pressione arteriosa sistemica Temperature, heart rate, breathing rate, systemic blood pressure. Peso/Weight Bilancio idrico (entrate ed uscite)/Fluid balance (intake and loss) Apporto calorico/Calory intake Esame obiettivo, con particolare enfasi a: cute (turgore perspiratio, enfisema), apparato respiratorio, (tipo di respirazione, esame del polmone), cardiovascolare (esame del cuore, polso periferico) addominale, neurologico (stato di coscienza) Physical examination with special emphasis on: skin (turgor and perspiration, emphysema), respiratory system (type of breathing, lung examination), cardiovascular system (heart examination, peripheral pulse), abdominal system and neurological system (state of consciousness). LIVELLO II LIVELLO III (da Taylor RW: The adult respiratory distress syndrome. In Kirby RR, Taylor RW [eds]: Respiratory Fai/ure, pp 208-244. Chicago, Year Book MedicaI Publishers, 1986). (from Taylor RW: The Adult Respiratory Distress Syndrome. In Kirby RR, Taylor RW [eds]: Respiratory Failure, pp 208-244. Chicago, Year Book MedicaI Publishers, 1986). *Le diverse tecniche di monitoraggio sono state divise in tre livelli arbitrari, che sono, grossolanamente, ordinati in senso crescente per invasività e sofisticazione. Le modalità esatte di monitoraggio selezionate e la frequenza con la quale le misurazioni sono effettuate devono essere personalizzate. |
Presentazione clinica
La fase acuta o essudativa è caratterizzata dal rapido instaurarsi di insufficienza respiratoria in un paziente con fattori di rischio per ARDS. Si ha di norma ipossiemia, anche marcata, refrattaria alla somministrazione di ossigeno supplementare. In alcuni casi si osserva ischemia d'organo indotta dall'ipossia.
Radiologicamente sono presenti infiltrati irregolari, asimmetrici, bilaterali con possibile ma non frequente versamento pleurico (Fig. 4).
La fase di guarigione è caratterizzata da una graduale risoluzione dell'ipossiemia e da un miglioramento della compliance. Normalmente, gli addensamenti radiografici si risolvono completamente.
In alcuni casi, tuttavia, la malattia progredisce verso l'alveolite fibrosante con persistente ipossiemia, aumento dello spazio morto alveolare e ulteriore riduzione della compliance. Si può avere ipertensione polmonare. All'esame Rx torace si hanno opacità lineari.
A tutto ciò si deve aggiungere il quadro della malattia di base ed inoltre quello della sindrome da insufficienza multiorgano, rispettivamente evento scatenante e severa complicanza dell'ARDS.
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Fig.3: Eventi caratterizzanti la fase risolutiva dell'ARDS |
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Fig.4: Infiltrati interstiziali diffusi in un paziente affetto da ARDS |
Diagnosi
La diagnosi di ARDS è posta sulla base di alcuni elementi:
anamnesi compatibile per la presenza di uno degli eventi causali possibili. Vanno escluse le malattie polmonari croniche e le cause di edema polmonare cardiogeno. Tuttavia, un arresto cardiaco causato da infarto miocardico, ad esempio, può complicarsi con l'ARDS per aspirazione di liquido gastrico.
Segni clinici di distress respiratorio: tachipnea, impegno dei muscoli respiratori accessori, in assenza di segni di scompenso cardiaco (galoppo, ortopnea, turgore giugulare), cute calda per vasodilatazione, rantoli polmonari diffusi.
Segni radiologici.
L'esame radiografico e la TC del torace mostrano infiltrati interstiziali ed alveolari bilaterali, diffusi ad entrambi i campi polmonari, a chiazze, che rispetto all'edema polmonare cardiogeno interessano maggiormente la periferia e meno le zone parailari (Fig. 5).
Dati di laboratorio: ipossiemia (PaO2 < 50 mmHg) refrattaria alla O2 terapia, ipocapnia (almeno in fase iniziale), grave riduzione della compliance polmonare, PCWP < 18 mmHg.
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Fig.5 |
Monitoraggio
Il monitoraggio dei pazienti con ARDS è analogo a quello impiegato in tutti i pazienti critici. I metodi più impiegati sono riportati nella tab. 3. Il monitoraggio continuo è essenziale per ridurre o prevenire l'evenienza di complicanze disastrose. La condotta terapeutica deve essere guidata da un'attenta sorveglianza di tutte le variabili cliniche cardiorespiratorie e di laboratorio, per quanto la loro utilità sia ancora controversa.
Trattamento
e strategie gestionali
Dal momento che non esiste una terapia specifica che arresti la lesione infiammatoria polmonare nell'ARDS, la gestione della sindrome del distress respiratorio acuto è in genere focalizzata a:
a) prevenire lesioni polmonari iatrogene,
b) ridurre l'acqua polmonare e
c) mantenere l'ossigenazione tissutale.
Terapia ventilatoria
Il cardine della terapia è comunque la ventilazione meccanica con intubazione endotracheale. L'intubazione tracheale e la ventilazione meccanica vanno prese in considerazione se la frequenza respiratoria è > 30/min o se è necessaria una FiO2 > 60% mediante maschera facciale per mantenere la PO2 intorno a 70 mm Hg per più di alcune ore. In alternativa all'intubazione, una maschera a pressione positiva continua nelle vie aeree può erogare efficacemente PEEP nei pazienti con ARDS lieve o moderata. Tali maschere non sono consigliate per pazienti con stato di coscienza depresso per il rischio di inalazione e devono essere sostituite da un ventilatore se il paziente progredisce verso una grave forma di ARDS o se mostra segni di fatica dei muscoli respiratori con aumento della frequenza respiratoria e della PCO2 arteriosa.
È ormai provato con sufficiente evidenza come i grossi volumi tidalici impiegati nel corso della ventilazione meccanica convenzionale (da 10 a 15 ml/kg) possano danneggiare i polmoni7.
Le modificazioni patologiche nell'ARDS non sono distribuite uniformemente in tutto il polmone. Al contrario, vi sono regioni di infiltrazione polmonare alternate a regioni dove l'architettura polmonare rimane normale. In caso di ventilazione meccanica, queste regioni di polmone normale (che possono assommare a non più del 30% del polmone) ricevono la maggior parte del volume tidal erogato. Ciò produce una sovradistensione delle regioni polmonari normali, con successiva rottura alveolare, deplezione di surfattante e lesione dell'interfaccia alveolo-capillare8.
Il riconoscimento del rischio di lesione polmonare quando si impiegano grossi volumi di insufflazione e pressioni elevate ha portato ad una strategia alternativa in cui le pressioni inspiratorie di picco sono mantenute al di sotto di 35 cm H2O impiegando volumi tidalici di 6 ml/kg9. Quando sono impiegati volumi così bassi d'inflazione, viene aggiunta una pressione positiva tele-espiratoria esterna (PEEP) da 8 a 14 cm H2O, così da prevenire l'atelettasia da compressione e limitare il collasso fasico delle vie aeree. Inoltre, tale ventilazione può esitare in ritenzione di CO2, ma in assenza di effetti avversi si permette che l'ipercapnia persista (ipercapnia permissiva).
La ventilazione prona modifica la meccanica respiratoria migliorando l'ossigenazione, con un effetto che persiste nel tempo. Nulli, invece, gli effetti sulla mortalità: l'efficacia clinica non fa che rimandare la morte, che nei pazienti di questa gravità è spesso inevitabile. Tuttavia un'analisi condotta a posteriori su alcuni sottogruppi di pazienti selezionati in base alla gravità clinica dimostra che la mortalità a dieci giorni è più bassa nei proni rispetto ai supini. La differenza però sfuma dopo la dimissione dall'unità di terapia intensiva10.
Il momento appropriato per lo svezzamento è indicato da segni persistenti di un miglioramento della funzione respiratoria (cioè una ridotta necessità di O2 e di PEEP), dal miglioramento osservato alla radiografia del torace e dalla risoluzione della tachipnea. I pazienti senza preesistenti patologie polmonari possono essere solitamente svezzati con facilità; difficoltà nello svezzamento possono indicare un'infezione non trattata o una nuova localizzazione infettiva, iperidratazione, broncospasmo, anemia, alterazioni elettrolitiche, disfunzione cardiaca o un cattivo stato nutrizionale con conseguente indebolimento dei muscoli respiratori. Se tali condizioni vengono trattate, lo svezzamento può essere realizzato usando la ventilazione obbligatoria intermittente per ridurre la frequenza degli atti respiratori artificiali, spesso con una quota di pressione di supporto o tramite periodi di respirazione spontanea di durata sempre maggiore attraverso una valvola a T connessa al tubo endotracheale.
Una PEEP bassa (5 cm H2O) viene di solito mantenuta durante lo svezzamento.
Farmacoterapia specifica
La terapia farmacologica specifica dell'ARDS è finalizzata alla regressione della lesione patologica e alla riduzione dell'acqua polmonare. Sfortunatamente non vi sono grandi ragioni di ottimismo in questo senso.
Il surfattante sintetico aerosolizzato (Exosurf) si è dimostrato efficace nel migliorare l'esito nelle forme neonatali di sindrome del distress respiratorio acuto, ma non ha dimostrato un eguale successo nei pazienti affetti da ARDS11. In nostre precedenti esperienze il surfattante sintetico, instillato direttamente nell'albero tracheobronchiale, si è dimostrato efficace nel trattamento dell'ARDS12.
Gli steroidi ad alto dosaggio sono stati presi in considerazione per la loro capacità di ridurre la lesione infiammatoria polmonare nell'ARDS. Sfortunatamente i risultati ottenuti non incoraggiano l'uso degli steroidi nell'ARDS, perlomeno non negli stadi precoci della malattia13,14.
Considerando che i metaboliti dell'ossigeno giocano un importante ruolo nella lesione tissutale mediata dai neutrofili, e che tale lesione può a sua volta giocare un ruolo rilevante nella patogenesi dell' ARDS, non deve sorprendere che si sia data importanza a un possibile impiego degli antiossidanti come specifica terapia dell'ARDS.
L'inalazione di ossido nitrico può migliorare significativamente l'ipertensione polmonare e l'ossigenazione arteriosa in pazienti che hanno una grave forma di ARDS, senza causare ipotensione sistemica. Resta ancora da dimostrare se l'ossido nitrico migliori la sopravvivenza e se l'uso prolungato favorisca il danneggiamento polmonare da parte di sottoprodotti dell'ossido nitrico, come l'anione perossinitrito15. Il suo uso nel trattamento dell'ARDS è, pertanto, da considerare come un analogo della trombolisi nell'embolia polmonare ed è da riservare a quei pazienti cosiddetti in extremis, con severa ipossiemia e disfunzione ventricolare destra, refrattari ai metodi convenzionali di supporto.
Esiste uno studio che ha evidenziato la migliorata sopravvivenza nei pazienti affetti da ARDS trattati con N-acetilcisteina; questo studio rimane tuttavia per il momento ancora isolato16.
Il ketoconazolo può aiutare a prevenire la ARDS inibendo la formazione e il rilascio del fattore di necrosi tumorale dai macrofagi. I suoi benefici clinici in piccoli studi preliminari necessitano di conferme in studi controllati più ampi17.
La terapia diuretica può ridurre l'acqua polmonare diminuendo la pressione idrostatica capillare e incrementando la pressione colloido-osmotica (concentrazione delle proteine plasmatiche aumentata). Mentre questa strategia dovrebbe essere efficace nell'edema idrostatico acquoso, la situazione è diversa nel caso dell'ARDS. L'infiltrazione è infatti un processo infiammatorio e i diuretici non riducono l'infiammazione. Perciò non deve stupire il fatto che i diuretici non abbiano dimostrato di sapere ridurre efficacemente l'acqua polmonare nell'ARDS18. Pertanto, considerando la patogenesi dell'ARDS, l'uso dei diuretici per ridurre l'acqua polmonare non sembra dunque fornire alcuna garanzia come misura routinaria. L'uso dei diuretici per minimizzare o ridurre il sovraccarico di fluido sembra una misura più ragionevole, ma solo quando l'escrezione renale di acqua sia alterata (diversamente, il modo migliore per prevenire il sovraccarico di liquido è quello di mantenere un'adeguata gittata)19.
Le trasfusioni sono infine raccomandate per mantenere un valore emoglobinico superiore a 10 g/dl; tuttavia non esistono basi per questo approccio. In effetti data la propensione delle trasfusioni ematiche a causare l'ARDS, sembra prudente evitare trasfusioni di sangue in corso di ARDS. Se non vi è evidenza di inadeguata ossigenazione tissutale, non vi è necessità di correggere l'anemia20.
Ossigenazione extracorporea
L'ossigenazione di membrana extracorporea (ECMO) è un sistema di bypass cardiopolmonare prolungato ottenuto con incannulazione di grossi vasi extratoracici; esso è utilizzato con successo nel trattamento dell'insufficienza respiratoria del neonato da aspirazione di meconio, da ernia diaframmatica o da sindromi virali.21
L'utilizzo dell'ECMO nel trattamento dell'ARDS ha dimostrato risultati controversi; infatti studi prospettici randomizzati non hanno dimostrato una significativa riduzione della mortalità nei pazienti affetti da ARDS, mentre risultati molto incoraggianti sono stati osservati quando l'ECMO è stata utilizzata precocemente (con meno di 5 giorni di ventilazione meccanica) e specialmente nei pazienti con danno polmonare acuto di tipo posttraumatico22.
Evoluzione e prognosi
L'evoluzione dell'ARDS è variabile in funzione della natura del processo causale (e della sua reversibilità) dell'età e della situazione clinica di base ed infine della precocità e correttezza dell'intervento terapeutico. Nei casi non trattati o non responsivi, la sindrome evolve verso la sindrome da insufficienza multiorgano con una mortalità complessiva del 60%. Tra i fattori che influenzano la mortalità vanno ricordati l'età e le preesistenti disfunzioni d'organo23.
Fra i sopravvissuti alcuni evolvono in fibrosi con segni e sintomi di patologia respiratoria restrittiva, negli altri il ripristino della normale funzione respiratoria è di solito completo entro 6-12 mesi dall'episodio acuto24, 25.
Francesco Rossi
Francesco Imperatore
Department of Experimental Medicine,
L. Donatelli” Pharmacology Division,
Faculty of Medicine and Surgery,
2nd University of Naples.