Chiamata dagli autori francesi cefalea da suicidio, la cefalea a grappolo (CH, da cluster headache) è nota anche come cefalea a orologio a causa del ritmico ripresentarsi degli attacchi, che a volte ricompaiono addirittura alla stessa ora. La definizione di cefalea a grappolo coniata da Kunkle nel ’52 è quella che ha prevalso, anche se i nomi con cui questo disturbo è stato definito sono moltissimi. A partire dai primi del ‘900, sono state coniate le più varie denominazioni, nel tentativo di definire la CH facendo riferimento sia ai nervi periferici che apparivano implicati nell’attacco doloroso (nervo ciliare, sfenopalatino, petroso, vidiano), sia ai segni autonomici locali associati al dolore (cefalea rubra, angioparalitica, con vasodilatazione emifacciale a genesi simpatica, faciocefalalgia autonomica , ecc.).
Queste descrizioni coglievano però soltanto aspetti parcellari della cluster headache, così come oggi viene intesa: dobbiamo ad Horton il merito di aver fornito, ancor prima della seconda guerra mondiale, una descrizione esauriente di questo disturbo e ciò ha determinato la grande diffusione della definizione di “cefalea istaminica di Horton” che, per decenni, ha rappresentato il sinonimo più comunemente utilizzato.

L’altrettanto fortunata definizione di cefalea vasomotoria, tuttora in uso, è invece ormai definitivamente da abbandonare, soprattutto alla luce dei dati acquisiti negli ultimi anni a dimostrazione del ruolo cruciale rivestito nella fisiopatologia della CH da parte del sistema nervoso centrale e, in particolare, dall’ipotalamo. Col termine cluster headache, Kunkle intendeva descrivere, in maniera metaforica, la caratteristica tendenza degli attacchi a raggrupparsi in un lasso di tempo ben circoscritto (in media 6/12 settimane) che egli definì “cluster period” cioè “grappolo”. Gli attacchi si raggruppano infatti con una prevedibilità “da calendario” (periodicità circannuale/stagionale) per quanto riguarda le fasi attive di malattia (“cluster periods”) e con una ricorrenza da orologio (periodicità circadiana/ultradiana) per quanto riguarda gli attacchi (“cluster attacks”).
Questo susseguirsi ciclico non solo è stagionale, con la caratteristica recrudescenza nei primi mesi primaverili e autunnali, ma è anche legato a cambiamenti delle abitudini di vita con una chiara correlazione ad esempio con l’attività lavorativa, con periodi d’irregolarità del riposo o con le variazioni della temperatura o del fuso orario. Le osservazioni sul legame tra frequenza degli attacchi e stagioni dell’anno (verosimilmente dovuto alle fluttuazioni delle ore di luce) non sono comunque univoche: normalmente la durata del periodo attivo va da 1 a 2 mesi, ma per la definizione di grappolo, occorre una durata minima di una settimana, fino a un massimo di un anno.
Altrettanto ciclica è l’alternanza degli attacchi nelle ventiquattrore: la loro durata non è solitamente mai superiore alle 3 ore e possono ripresentarsi più volte nell’arco della stessa giornata, quasi ad orari fissi, soprattutto nelle prime ore del pomeriggio o della notte, presentando una chiara correlazione con il ciclo veglia/sonno e con l’orario dei pasti, piuttosto che con il tipo e la quantità di cibo assunto. Almeno la metà dei pazienti affetti da CH è stato svegliato improvvisamente nel sonno dall’insorgenza di un attacco doloroso. Gli attacchi notturni, tendenzialmente più rari di quelli diurni, sarebbero correlati alle fasi di sonno REM e solamente il 10% dei pazienti presenta attacchi esclusivamente notturni, mentre il 30% li ha regolarmente durante il riposo post-prandiale. Secondo i criteri dell’International Headache Society (IHS), la frequenza di comparsa va da un attacco ogni 2 giorni a 8 attacchi al giorno e gli attacchi devono durare da un minimo di 15 a un massimo di 180 minuti. I periodi tra l’una e le tre del pomeriggio, intorno alle nove di sera e tra l’una e le due di notte sono stati segnalati come quelli a maggior rischio. Alcuni autori li hanno messi in relazione con le abitudini di vita, in coincidenza con i momenti di maggior relax o con il periodo post-prandiale, anche per l’associato maggior consumo di bevande alcoliche.

EPIDEMIOLOGIA
La cefalea a grappolo colpisce circa lo 0,1% della popolazione con una netta prevalenza nel sesso maschile, ancor più evidente nella forma cronica: nelle diverse casistiche, si registra un rapporto uomo/donna di 3/1.
I pazienti cluster sono spesso portatori anche di tratti fisici particolari come colorito rubicondo, rughe profonde, pelle “a buccia d’arancia”, teleangectasie, rime palpebrali ristrette, cranio e mento ampi e altezza significativamente maggiore rispetto alla popolazione sana. Si registra un’apparente preferenza per gli strati socio-economici medio-alti, e poiché anche le donne affette sono per lo più impegnate in professioni che richiedono un’elevata responsabilità, alcuni autori americani hanno coniato anche l’appellativo di cefalea del manager, delineando addirittura un profilo della vittima preferita da questo tipo di cefalea: un maschio professionalmente molto impegnato, appartenente ad un ceto socioeconomico medio-alto, un uomo d’affari, un dirigente, un leader che conduce una vita stressante, spesso di statura elevata e corporatura robusta, più frequentemente con occhi color nocciola e volto massiccio (c’è chi parla di aspetto leonino), spesso forte fumatore e bevitore, non marcatamente ipocondriaco e in molti casi sposato con una donna “di bassa statura e prepotente”.
Da alcuni anni però sono in aumento anche i casi di cefalea a grappolo femminile. Via via che le donne vanno assumendo cariche professionali e stili di vita sempre più impegnativi e con responsabilità sempre maggiori, stanno verosimilmente ereditando anche gli oneri della parità dei sessi. Gli studi di prevalenza sulla cefalea a grappolo presi come riferimento sono quello del ’78 dello svedese Karl Ekbom e quello dell’86 di Giovanni D’Alessandro condotto su tutti i 21.792 soggetti di ambo i sessi che costituivano la popolazione della Repubblica di San Marino di allora e fra i quali fu trovato un solo caso di cefalea a grappolo femminile equivalente ad una prevalenza dello 0,009%, che, confrontata a quella dello 0,13% riportata per i maschi, identificherebbe per la cefalea a grappolo un rapporto maschi/femmine di 14:1. L’unico studio di questo tipo condotto in anni più recenti (1999) da Gian Camillo Manzoni ha però evidenziato una prevalenza femminile di CH dello 0,04%, quindi quasi quadruplicata rispetto al rilevamento compiuto 13 anni prima da D’Alessandro. Anche se la donna ha sempre avuto una “sua” cefalea a grappolo (la variante CPH, cioè Emicrania Cronica Parossistica, descritta per la prima volta da Sjaastad e Dale nel 1974), che presenta attacchi dolorosi molto più frequenti e brevi, uno studio del 1999 ha indicato che anche la vera cefalea a grappolo della donna è diversa da quella dell’uomo: l’esordio è più precoce (in media 25,3 anni contro 29), i periodi di “cluster” e quelli di remissione sono più brevi, ptosi e miosi sono meno frequenti rispetto all’uomo, mentre nausea e vomito si presentano più spesso.

CARATTERISTICHE
L’età media d’insorgenza della cefalea a grappolo è fra i 20 e i 30 anni, con un picco a 20 anni nei pazienti con cefalea a grappolo episodica, mentre l’insorgenza della forma cronica riconosce un andamento bimodale con due picchi d’incidenza: nelle fasce di età di 10-29 anni e di 50-59 anni. Una ricerca condotta su 3.102 maschi e 3.527 femmine dal Gruppo ad Hoc per la CH in età evolutiva della Società Italiana per lo Studio delle Cefalee ha evidenziato che anche in Italia la CH è assai rara in età giovanile: appena lo 0,03% dei giovani di ambo i sessi ne sembra infatti colpito, confermando la tendenza di questa cefalea a colpire gli adulti. Anche per quanto riguarda le varianti cliniche della CH esistono dati epidemiologici ormai assodati: la forma episodica rappresenta il 90% dei casi e la forma cronica soltanto il 10%. In quest’ultima mancano, fin dall’esordio, i periodici raggruppamenti degli attacchi.
Talora gli attacchi possono cambiare di lato oppure persistere più a lungo, superando ad esempio le due ore. In tali casi è facilmente comprensibile l’importanza rivestita dai sintomi autonomici in sede di diagnosi differenziale.
La forma episodica è caratterizzata da periodi attivi con elevata frequenza degli attacchi, separati da mesi o anni di remissione, mentre quella cronica è caratterizzata da attacchi che non presentano periodi di remissione. L’80% circa dei pazienti conserva la forma episodica per tutto il decorso della malattia, il 13% circa muta in forma cronica e nel restante 7% dei casi si osserva un andamento caratterizzato da forme combinate.
Senza l’ausilio di farmaci, solo pochi pazienti presentano remissioni superiori a 3 anni, mentre nella maggior parte dei casi i grappoli ricorrono con una frequenza variabile tra 1 ogni 2 anni e 2 all’anno.

IL QUADRO CLINICO
La CH si caratterizza in maniera assolutamente distintiva per l’estrema gravità del quadro clinico: il dolore, urente e d’intensità devastante, compromette in maniera drammatica la qualità di vita dei pazienti. Nel 56% dei casi il dolore viene descritto come trafittivo, lancinante o a pugnalata, nel 38% come pulsante o martellante, nel 30% penetrante e acuto.
L’attacco si associa ad un caratteristico corteo di segni e sintomi autonomici sempre omolaterali al dolore: lacrimazione, rinorrea, iniezione congiuntivale, Horner parziale, sudorazione frontale e disturbi del ritmo.

L’intensità del dolore è tale da divenire così insopportabile che sono stati riportati persino casi di tentato suicidio. L’immagine del soggetto che si contorce o che continua a camminare nervosamente al buio, lacrimando abbondantemente da un occhio e col viso contratto in una maschera di dolore è quella che meglio caratterizza il quadro di presentazione di questa cefalea. La distribuzione del dolore è sempre unilaterale: il lato più spesso interessato è quello destro (49,1%), seguito da quello di sinistra (35,4%) e dai casi di alternanza di lato (15,5%).
La localizzazione più frequente è rappresentata dalla regione peri- e retro-oculare, ma spesso vengono interessate anche la regione temporale, quella frontale, il volto e la regione mascellare. Quando gli attacchi sono particolarmente gravi e/o frequenti, nella zona interessata dal dolore, può permanere, una sensazione di fastidio anche durante la fase intercritica. Nel 10% circa dei pazienti la sintomatologia si cronicizza, diventando quotidiana: la situazione assume allora toni drammatici per la qualità di vita del paziente.

TERAPIA
Il farmaco di scelta per il trattamento della crisi dolorosa è, dall’inizio degli anni ’90, il sumatriptan, agonista selettivo dei recettori serotoninergici 5HT 1b/1d, che somministrato per via sottocutanea, è efficace in pochi minuti nel 95% dei casi. Negli attacchi di lieve-media entità è efficace anche l’ossigeno, inalato alla velocità di 7-10 l/min per circa 15 minuti. Un’alternativa è l’indometacina, sia per via intramuscolare che in supposte da 50 o 100 mg, efficace soprattutto nella variante clinica della donna (CPH). E’ anche possibile l’applicazione nasale di lidocaina (4-6%) per l’anestesia del ganglio sfenopalatino, anche se tale tecnica è meno diffusa e di più difficile esecuzione. Sia per la forma episodica che per quella cronica, il farmaco profilattico di prima scelta è invece il verapamil, il cui impiego è stato definitivamente validato al dosaggio di 360 mg/die da uno studio in doppio cieco contro placebo condotto due anni fa dal nostro gruppo: le crisi si riducono in frequenza e intensità, fino a scomparire in genere entro 3-7 giorni. Prima di iniziare la terapia è consigliabile eseguire un ECG: il farmaco è infatti controindicato in presenza di un’importante bradicardia o di blocco atrio-ventricolare. Assai utilizzato è anche il litio carbonato, che, controindicato in pazienti ipertesi, neuropatici e con patologie tiroidee o renali, risulta più efficace nelle forme croniche, piuttosto che in quelle episodiche. Il dosaggio usualmente impiegato è quello di 900 mg/die: per prevenire eventuali effetti collaterali (diarrea, poliuria, agitazione, tremore o ipotiroidismo) vanno sempre controllati i livelli plasmatici di litiemia che deve mantenersi attorno a 0,4-0,8 mEq/L. Uno studio in doppio cieco che ha confrontato verapamil (360 mg/die) e litio (900 mg/die), ne ha dimostrato la pari efficacia, ma minori effetti collaterali e un minor periodo di latenza col verapamil.

GLI ALTRI TRATTAMENTI ELE TERAPIE DI ASSOCIAZIONE
Nella forma episodica i corticosteroidi prednisone e desametasone sono efficaci e a rapida azione preventiva. Il prednisone viene impiegato al dosaggio di 50-60 mg/die per 2-3 giorni, scalando poi di 10 mg/die ogni 2-3 giorni. Nella forma cronica questi farmaci inducono una rapida riduzione delle crisi soprattutto nelle fasi iniziali di trattamento, quando i farmaci preventivi ancora non hanno iniziato ad esercitare la loro azione. In alcuni casi è necessario effettuare un ciclo di desametasone per via endovenosa, con dosi scalari, iniziando con 12 mg in soluzione fisiologica, e riducendo poi di 4 mg ogni 3 giorni. Questa modalità di somministrazione va riservata ai casi farmaco resistenti e con elevata frequenza di crisi, ricordando di assicurare al contempo un’adeguata copertura gastrica con farmaci specifici. Nei non-responders alla monoterapia, possono essere indicate le associazioni: verapamil+litio, verapamil+steroidi e nelle forme croniche litio+steroidi.
Quando sono identificabili, vanno eliminati anche eventuali fattori trigger come alcool e fumo, che sarebbero comunque in grado di favorire le crisi solo nei periodi di grappolo, quando cioè la malattia è già attiva. Il trattamento profilattico è sicuramente efficace nelle forme croniche, mentre in quelle ricorrenti e in quelle cicliche c’è sempre il dubbio che il periodo di crisi vada incontro ad esaurimento spontaneo, piuttosto che essere conseguenza della terapia. La profilassi va instaurata precocemente, soprattutto nelle forme episodiche, e poi continuata per almeno due settimane anche dopo la scomparsa delle crisi. La sospensione deve essere graduale e, qualora ricomparissero le crisi, occorre risalire sempre gradualmente al dosaggio terapeutico. Quando compare la successiva fase di grappolo, il trattamento va sempre ripreso con analoghe modalità.

IL COINVOLGIMENTO IPOTALAMICO
I periodi di remissione della sintomatologia appaiono bizzarri ed imprevedibili, con intervalli di benessere che possono variare da un minimo di un mese, fino a vari anni. Questo anomalo comportamento, costantemente presentato dalla cluster headache, è sempre stato oggetto di studio e ancora oggi resta un capitolo aperto in cui trovano spazio dati ed ipotesi che indirizzano sempre più verso il coinvolgimento delle strutture cerebrali implicate nella regolazione dei ritmi neuroendocrini. La precisione stagionale con cui i periodi di grappolo si ripresentano e, soprattutto, la ritmicità delle crisi dolorose che si manifestano a determinate ore del giorno e delle notte ha indirizzato verso l’ipotesi di un coinvolgimento dell’orologio biologico situato nell’ipotalamo, ipotesi confermata anche dalle alterazioni riscontrate dal nostro gruppo nelle ritmiche alterazioni dei livelli di prolattina e cortisolo e dalle risultanze degli studi condotti sul ritmo della melatonina. Nel 1998, il neurologo tedesco Arne May ha evidenziato tramite PET che, durante l’attacco doloroso, si verifica un’attivazione della regione ipotalamica omolaterale al dolore e l’anno dopo, utilizzando la risonanza magnetica funzionale, ha dimostrato che in quella stessa area si verifica anche un’alterazione della densità neuronale.

Nel suo insieme, questa linea di ricerca ha così portato ad identificare un possibile target cerebrale per il trattamento della cefalea a grappolo. L’anno scorso il nostro gruppo ha pubblicato sul New England Journal of Medecine uno studio che, per la prima volta, dimostra l’efficacia di una tecnica di neurochirurgia stereotassica, la deep brain stimulation, nel controllare, tramite l’impianto di un elettrodo a livello dell’area ipotalamica posteriore, gli attacchi di cefalea a grappolo non responsivi a terapia farmacologica.
Il trattamento consiste nella stimolazione inibitoria per via stereotassica del nucleo ipotalamico posteriore durante la fase attiva di malattia. L’intervento va riservato a casi selezionati da vagliare con un’attenta osservazione clinica e un rigido protocollo di valutazione. Il primo impianto è stato posizionato il 14 luglio 2000 in un paziente che da tempo non traeva alcun beneficio dalle usuali terapie di profilassi. Anche tutti i pazienti successivamente trattati con questa tecnica erano affetti da cefalea a grappolo di tipo cronico intrattabile che non avevano risposto a nessun trattamento di tipo profilattico (verapamil, litio, prednisone, desametazone e.v., indometacina, metisergide, acido valproico, ecc.).

DEEP BRAIN STIMULATION
A livello del nucleo ipotalamico posteriore viene applicato un microelettrodo che esercita un’azione verosimilmente inibitoria sull’iperattività neuronale della fase di grappolo. La tecnica, oltre a controllare completamente il dolore, si è dimostrata del tutto sicura, ma è sempre da riservare soltanto a pazienti in cui risulti dimostrata con ragionevole certezza la totale inefficacia o la refrattarietà al trattamento farmacologico. In generale questi pazienti, oltre ovviamente a soffrire di una forma cronica, devono soddisfare i seguenti requisiti:

- avere una cefalea strettamente unilaterale

- presentare completa refrattarietà alla terapia medica o controindicazioni clinicamente significative alla terapia farmacologica

- non avere disturbi di personalità

La metodica della deep brain stimulation è già utilizzata da tempo in varie altre condizioni, come ad esempio i disordini del movimento nel Morbo di Parkinson o il dolore periferico, dove il posizionamento dell’elettrodo stimolatore avviene a livello del grigio periacqueduttale (PAG), mentre nel dolore centrale si utilizza l’area del talamo ventroposterolaterale (VPL). La scelta dell’ipotalamo posteriore per il trattamento della cefalea a grappolo cronica à stata effettuata in base alle risultanze di studi di neuroimaging e di neuroendocrinologica clinica che ci hanno indirizzato a considerare l’ipotalamo posteriore come il target più corretto per un trattamento di deep brain stumulation. Negli ultimi dieci anni questa tecnica si è dimostrata sicura, con effetti collaterali estremamente rari e una mortalità trascurabile, con l’ulteriore vantaggio di un’eventuale completa reversibilità dell’intervento. A distanza di oltre due anni abbiamo osservato una persistenza dell’efficacia senza effetti collaterali e, a tutt’oggi, sono stati sottoposti all’intervento altri sei pazienti affetti da cefalea a grappolo cronica intrattabile. Tutti questi pazienti hanno presentato una progressiva riduzione delle crisi fino alla loro totale scomparsa, senza comparsa di effetti collaterali e col ripristino di una qualità di vita che precedentemente era pessima.

Gennaro Bussone
Primario Neurologo dell’Unità Operativa “Cefalee e malattie cerebro vascolari” Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta
Milano