1. INTRODUZIONE

I Sistemi a Cessione Controllata hanno dei vantaggi, tra i quali sono degni di nota il mantenimento del livello del farmaco entro il tasso desiderato, la possibilità di ridurre il numero di somministrazioni, l’uso ottimale del farmaco, l’accresciuta ricettività da parte del paziente. A questi si affiancano, tuttavia, alcuni potenziali svantaggi, che non si possono ignorare e che sono: la potenziale tossicità, o non biocompatibilità, dei materiali impiegati, i sottoprodotti indesiderati della degradazione, la chirurgia necessaria per impiantare o rimuovere il sistema, la possibilità che il paziente non lo tolleri, il costo più elevato rispetto alle formulazioni farmaceutiche convenzionali. Da quando Gueret e Motta hanno ottenuto il brevetto nel 1993 e nel 1994, rispettivamente, diversi studi sperimentali hanno dimostrato i vantaggi connessi con la compressione eco-assistita nella preparazione di dosaggi farmaceutici. Ciononostante, questa tecnica è tuttora usata solo a livello sperimentale (Levina et al., 2000). Uno dei motivi per cui l’applicazione della compressione eco-assistita non si è ancora diffusa nella Tecnologia Farmaceutica può essere la mancanza di dati certi relativamente all’effetto dell’applicazione dell’energia ultrasonora sulle proprietà finali della dose. In questo senso, la Teoria della Percolazione serve per elaborare un modello teorico che sia in grado di predire il comportamento dei sistemi ottenuti. Alcuni studi condotti recentemente hanno dimostrato che se uno dei costituenti del sistema subisce una deformazione termoplastica, il modello di percolazione del continuo può essere usato per predire le modificazioni che il sistema subirà con riferimento alla modalità di dosaggio farmaceutico tradizionale. L’applicazione di questo modello e l’individuazione di un nuovo parametro per quantificare l’efficacia dell’Eccipiente ai fini del controllo del rilascio del farmaco sono stati selezionati dalla Controlled Release Society tra i vincitori dei premi che sono stati consegnati in occasione del simposio svoltosi a San Diego nel 2001 . Lo studio ha dimostrato e quantificato i vantaggi dell’applicazione della Compressione Eco-Assistita per la preparazione di sistemi a cessione controllata impiegando una base razionale. Nei paragrafi seguenti, la tecnica ed il modello teoretico derivanti dalla teoria della percolazione vengono descritti brevemente nella speranza che questa tecnica emergente possa contribuire alla riduzione del costo di preparazione dei sistemi di rilascio controllato e conseguentemente alla loro applicazione ad un sempre crescente numero di pazienti.

2. LA COMPRESSIONE ECO-ASSISTITA

La compressione di una polvere è un processo complesso, sul quale si ripercuotono, usualmente, diversi problemi, che sono stati, per altro, oggetto di studi approfonditi. Questi riguardano soprattutto la riduzione del volume e lo sviluppo di una resistenza tra le singole particelle che deve essere tale da mantenere l’integrità delle compresse (Leuenberger e Rohera, 1986). L’applicazione dell’energia ultrasonora sembra in grado di ridurre e anche impedire l’insorgenza di tali problemi (Levina et al., 2000). Gli ‘ultrasuoni’ sono onde meccaniche caratterizzate da una frequenza maggiore di 18 kHz (il limite approssimato delle frequenze udibili dall’orecchio umano). In una macchina per compressione a ultrasuoni, le vibrazioni sono prodotte da un trasduttore piezoelettrico (di solito in ceramica), che riceve l’energia elettrica alternata con frequenze diverse e la trasmette sotto forma di energia meccanica. Un accoppiatore acustico o ‘booster’, a contatto con il trasduttore, amplifica le vibrazioni prima di trasmetterle (di solito in combinazione con la pressione meccanica) al materiale da comprimere. Questi elementi sono di solito in lega di alluminio o titanio, materiali che hanno un modulo di elasticità elevato o altrettanto elevata resistenza alla compressione (strength). La compressione della polvere mediante l’impiego di ultrasuoni ha trovato ampio uso in metallurgia, come anche nell’industria della plastica e della ceramica (Kromp et al., 1985), ma come precedentemente accennato, i primi riferimenti ad un suo utilizzo nell’industria farmaceutica sono i due brevetti del 1993 (Gueret) e del 1994 (Motta); dopodiché, soltanto pochi lavori hanno riferito dati sperimentali in questo campo (Rodriguez et al., 1997; 1998; Fini et al., 1997; Millán et al. 1998a; Sancini et al., 1999; Caraballo et al. 2000). I suddetti studi riportano risultati interessanti. Per esempio, con riferimento al progetto di sistemi di dosaggio a cessione controllata, che usano eccipienti termoplastici (polimeri di acido acrilico e metacrilico), è stato osservato che il farmaco viene rilasciato molto più lentamente nelle compresse che sono state prodotte con l’applicazione di energia ultrasonora rispetto alle compresse tradizionali. Benché gli effetti dell’energia ultrasonora sul materiale non siano ancora ben chiari, questa bassa velocità di dismissione è stata attribuita ai seguenti fenomeni:

-Pressione meccanica esercitata dai punzoni della pastigliatrice ad energia ultrasonora. È questo il meccanismo di compressione principale quando si impiegano energie ultrasonore modeste (inferiori a 25 Joules nelle formulazioni studiate da Rodriguez et al., 1997; 1998)) oppure quando i materiali usati non sono termoplastici. In tal caso la pastigliatrice agisce da pressa meccanica a impatto multiplo.

-Effetti termici: i costituenti delle composizioni farmaceutiche hanno di solito una scarsa conduttività per gli ultrasuoni (basso modulo di elasticità e alta qualità dell’aria ‘imprigionata’ all’interno), e questo fa sì che l’energia ultrasonora si deteriori rapidamente in energia termica. Questo processo è stato studiato monitorando la temperatura all’interno della camera di compressione per mezzo di un termistore. Nelle formulazioni studiate (Rodriguez et al., 1997; 1998), la temperatura è aumentata rapidamente in poche decine di secondi, per poi diminuire in un arco di tempo relativamente breve (Fig. 1). Per energie ultrasonore modeste (25 J) il picco della temperatura è inferiore a 80°C, mentre per energie maggiori (nell’ordine di 125–150 J) esso si raggiunge a oltre 140°C. Nelle formulazioni a base di Ketoprofen con polimeri acrilici (Sancin et al., 1999), il rialzo termico osservato è stato leggermente più basso. A tale proposito si rileva che la pastigliatrice è stata recentemente modificata nel senso che sono stati eliminati alcuni isolatori di teflon che venivano a contatto con la polvere, e ciò favorisce un più rapido abbassamento della temperatura all’interno della camera di compressione. Gli effetti termici possono causare la fusione totale o parziale di alcuni costituenti della formulazione. Ciononostante, nelle formulazioni a cessione controllata oggetto di studio, i costituenti si mantengono di solito al di sotto del punto di fusione.

-Deformazione plastica, dovuta all’azione combinata di effetti termici e meccanici. L’eccipiente termoplastico è stato sottoposto a una temperatura superiore alla sua temperatura di transizione vetrosa (Tg) e a pressione meccanica a elevata frequenza, che può impedire il recupero elastico del materiale.

- Sinterizzazione. Gli effetti congiunti della temperatura, della pressione e dell’attrito possono causare la sinterizzazione di alcune particelle, e di conseguenza non si distinguono più i limiti tra le molecole (Rodriguez et al., 1997; Millán et al., 1998a). Ciononostante, la compressione eco-assistita può essere considerata ancora come una tecnica nuova nella Tecnologia Farmaceutica (Levina et al., 2000). La ritardata applicazione di questa tecnica può essere attribuita a due ragioni principali, che sono:

La mancanza di dati certi, dal punto di vista fisico, sugli effetti dell’energia ultrasonora sul materiale (al fine di garantire che eventuali modificazioni del farmaco o dell’eccipiente non causeranno problemi di sicurezza). A tale proposito, in alcuni dei primi lavori riguardanti la compressione eco-assistita per la produzione delle compresse farmaceutiche, sono state usate tecniche analitiche diverse, quali la spettroscopia a raggi infrarossi, la calorimetria a scansione differenziale, la cromatografia (HPLC, TLC), e non sono state riscontrate modificazioni permanenti significative, ad eccezione di una perdita di cristallinità (Fini et al., 1997; Sancin et al., 1999).

La necessità di un modello teorico in grado di prevedere quali conseguenze avrebbe l’applicazione di questo nuovo metodo di compressione dal punto di vista biofarmaceutico e tecnologico. In questo senso, alcuni lavori sperimentali (Millán, 1998a; Caraballo et al. 2000) presentano la Teoria della Percolazione come punto di partenza per interpretare le differenze tecnologiche e biofarmaceutiche tra compresse compattate con ultrasuoni e compresse tradizionali. Questi studi mirano a spiegare l’effetto della compressione eco-assistita tramite la differenza tra i modelli di percolazione reticolare e del continuo. Inoltre, un nuovo parametro, il cui impiego è stato proposto per quantificare il rendimento dell’eccipiente ai fini del controllo della dismissione del farmaco sia nelle compresse tradizionali che in quelle trattate con ultrasuoni, può contribuire all’elaborazione di tale modello.

(per gentile concessione della Tecnea, Srl).

Il paragrafo seguente riassume brevemente i principi fondamentali della Teoria della Percolazione e la loro applicazione per spiegare l’influenza della compressione eco-assistita.

3. TEORIA DELLA PERCOLAZIONE

Nel 1957 Broadbent e Hammersley (Hammersley, 1957; Stauffer and Aharony 1992) presentarono una teoria statistica, che prese il nome di Teoria della Percolazione, che doveva servire per spiegare il comportamento di sistemi disordinati. Dalla pubblicazione di questi primi lavori, la Teoria della Percolazione è stata applicata con ottimi risultati a diversi problemi di natura fisica, chimica e biologica sotto forma di flusso di liquido in un mezzo poroso, gelazione di polimeri, transizione vetrosa o imprigionamento dei quark nella materia nucleare (Zallen, 1983). La Teoria della Percolazione è stata introdotta in campo farmaceutico da Leuenberger e dai suoi collaboratori al fine di spiegare le proprietà meccaniche dei materiali compattati e i meccanismi di formazione delle compresse (Leuenberger et al., 1987; Holman and Leuenberger, 1988). Dopo queste prime applicazioni, diversi studi hanno dimostrato l’utilità della Teoria della Percolazione nella ricerca farmaceutica (Leuenberger et al., 1989a; 1989b; Bonny and Leuenberger 1991;1993; Caraballo et al., 1993; 1996; 1999; 2000; Millán et al., 1998a; 1998b; Melgoza et al., 1998; 2000).

3.1. Il principio

La Teoria della Percolazione è una teoria statistica, che studia la formazione di grappoli e l’esistenza di fenomeni di percolazione in determinati siti e legami. Essa presuppone che alla base del sistema ci sia l’esistenza di un reticolo regolare. Si definisce grappolo l’insieme di siti adiacenti occupati all’interno del reticolo, mentre soglia di percolazione è la probabilità di percolazione del grappolo nel sistema (la compressa, nel nostro caso). La fig. 4 illustra a titolo esemplificativo un reticolo quadrato con una probabilità di occupazione del 34%. I siti occupati sono indicati con (X) nella fig. 2a, e i grappoli di dimensioni > 1 sono ombreggiati nella fig. 2b. In un composto binario A/B, i siti – o celle – del reticolo possono essere occupati dal costituente A o dal costituente B. Nei modelli casuali di percolazione, i siti sono occupati in maniera casuale, vale a dire ogni sito è occupato dal costituente A o B, indipendentemente dallo stato di occupazione dei siti adiacenti (Stauffer and Aharony, 1992).

3.2. Applicazione della Teoria della Percolazione alla caratterizzazione dei Sistemi con Matrice a Cessione Controllata

Nel 1991 Bonny e Leuenberger spiegarono come cambia la cinetica della dissoluzione di un sistema con matrice a cessione controllata rispetto all’intero intervallo di carico del farmaco sulla base della Teoria della Percolazione. A tale scopo, la compressa fu considerata un sistema disordinato, in cui le particelle si distribuiscono in maniera casuale. La fig. 3 si riferisce alla micrografia di una compressa di matrice inerte, dalla quale è stato estratto tutto il principio attivo, nella quale si può vedere la distribuzione dei pori a seguito della porosità iniziale e della dissoluzione del farmaco. Inoltre, questi stessi autori elaborarono un modello per il calcolo della soglia di percolazione del farmaco sulla base del comportamento alla diffusione. Conoscendo la soglia di percolazione o i punti critici del sistema è possibile ottimizzare razionalmente la formulazione della matrice, evitando di procedere per tentativi, che è, invece, il metodo seguito comunemente dall’industria farmaceutica. La formulazione ideale di una matrice inerte, secondo la Teoria di Percolazione, deve essere al di sopra della soglia di percolazione del farmaco (ad esempio, il farmaco più i pori iniziali percolano nel sistema). In questo modo si garantisce che sia rilasciata la dose totale del farmaco. Al contrario, la matrice deve contenere un grappolo infinito di eccipiente (ossia, anche l’eccipiente deve essere al di sopra della soglia di percolazione del farmaco). Il grappolo percolante dell’eccipiente impedisce che la matrice si disintegri durante il processo di dismissione del farmaco e al tempo stesso controlla la cessione di quest’ultimo (Bonny and Leuenberger, 1991). I sistemi che contengono grappoli percolanti del farmaco e dell’eccipiente prendono il nome di sistemi bicoerenti. Inoltre, è bene evitare che le matrici sian

o al limite della soglia di percolazione, in modo da diminuire la variabilità del loro comportamento dal punto di vista biofarmaceutico, che dipende da piccole variazioni nella composizione delle compresse. In tal modo, conoscendo la soglia di percolazione del farmaco e dell’eccipiente si possono ridurre sensibilmente i costi del processo di ottimizzazione e abbreviare il tempo necessario per la commercializzazione (Leuenberger, 1999). La soglia di percolazione di diverse polveri per uso farmaceutico è già stata calcolata sia per farmaci quali morfina cloridrato (Melgoza et al, 1998), naltrexone cloridrato (Caraballo et al., 1999), destrometorfano bromidrato (Melgoza et al, 2000), sia per eccipienti che formano matrice quali olio di castoro idrogenato, etilcellulosa o polimeri acrilici. È stato studiato l’effetto che i diversi fattori di formulazione e i metodi di preparazione possono avere sulla soglia di percolazione al fine di verificare se i valori stimati possano essere applicabili per altre formulazioni. Allo stato, la soglia di percolazione si comporta come un parametro abbastanza generale. Soltanto due fattori hanno dimostrato una chiara influenza sulla soglia di percolazione: la granulometria relativa e l’uso della compressione eco-assistita, ogni qual volta la formulazione comprenda una componente termoplastica (Melgoza, 1999; Caraballo et al., 2000). Per quanto concerne il primo fattore, studi quantitativi hanno dimostrato una dipendenza lineare tra rapporto granulometria relativa del farmaco/eccipiente e soglia di percolazione del farmaco (Caraballo et al., 1996; Millán et al., 1998). Allo stato, questa relazione è valida per diversi tipi di farmaco e di eccipiente (Melgoza, 1999). Il secondo fattore, ossia l’effetto dell’applicazione dell’energia ultrasonora durante il processo di compressione, è oggetto del paragrafo successivo.

3.2.1. Studio delle compresse sottoposte a compattazione eco-assistita sfruttando il principio della percolazione

Un lavoro pubblicato di recente (Caraballo et al., 2000) ha preso in considerazione l’effetto del metodo di compressione dal punto di vista della Teoria della Percolazione. A questo scopo, alcuni sistemi con matrice contenente una diversa concentrazione di KCl (il farmaco modello) e un copolimero acrilico/metacrilico (l’eccipiente inerte) sono stati preparati usando una pressa eco-assistita e una macchina eccentrica tradizionale.

3.2.1.1.Soglia di percolazione dell’eccipiente

Analizzando le compresse pressate con gli ultrasuoni dopo aver verificato il rilascio del farmaco, è emerso che solo per le compresse contenenti il 90% in peso di farmaco non si poteva più parlare di integrità . Siccome l’integrità delle compresse indica l’esistenza di un grappolo infinito dell’eccipiente, pc Exc, in grado di sviluppare una resistenza meccanica tale da determinare anche la disintegrazione della compressa stessa, la soglia di percolazione meccanica dell’eccipiente è stata collocata all’interno dell’intervallo della sua concentrazione volumetrica, 13,4 % < pcExc < 20,2 %. Come si può vedere nella fig. 4, la struttura dell’eccipiente all’interno delle compresse pressate con gli ultrasuoni non corrisponde a un sistema particellare, bensì ad un mezzo quasi continuo. Pertanto, non esiste esattamente una granulometria dell’eccipiente all’interno delle matrici. Per avere una base scientifica in grado di spiegare il comportamento dell’eccipiente nelle compresse prodotte con l’ausilio degli ultrasuoni, il modello di percolazione del continuo può essere applicato a questi sistemi Il modello di percolazione del continuo fa a meno della presenza di un reticolo regolare alla base del sistema, quindi la sostanza non si distribuisce in siti distinti del reticolo. Questo modello riguarda il rapporto volumetrico di ogni costituente e la funzione di distribuzione del continuo. Il rapporto volumetrico si esprime come probabilità di occupazione dello spazio per descrivere il comportamento della sostanza (Efros, 1994; Kuentz and Leuenberger, 1998). La soglia di percolazione di una sostanza nel modello di percolazione del continuo è a circa il 16% v/v della probabilità di occupazione. Di conseguenza, il risultato ottenuto per la soglia di percolazione dell’eccipiente (13,4 % v/v < pcExc < 20,2 % v/v) concorda con il modello di percolazione del continuo (pcExc = 16 %). Pertanto, secondo la Teoria della Percolazione, la sensibile diminuzione della percentuale di dismissione del farmaco osservata si può attribuire a un abbassamento della soglia di percolazione dell’eccipiente. Ne consegue che la distanza fino alla soglia di percolazione dell’eccipiente (pExc - pcExc) aumenta. Quindi, per una data concentrazione dell’eccipiente, si troverà un grappolo infinito più esteso di tale sostanza idrofobica con la compattazione eco-assistita. Ciò può spiegare la minore percentuale di rilascio rilevata in queste compresse rispetto a quelle preparate con le tecniche tradizionali. Secondo l’equazione fondamentale della Teoria della Percolazione (Stauffer e Aharony, 1992), X = S (pExc – pcExc)q ove X che è una caratteristica fondamentale, quale la costante di Higuchi, il coefficiente di diffusione efficace, o la b-proprietà, con riferimento al trasporto attraverso il sistema, diminuisce di pari passo con pcExc (S è il fattore di scala e q l’esponente critico di tale proprietà).

3.2.1.2. La soglia di percolazione del farmaco

La soglia di percolazione del farmaco è stata calcolata tanto per le compresse prodotte con il metodo della compressione eco-assistita quanto per quelle ottenute con tecniche tradizionali applicando il metodo di Leuenberger e Bonny modificato da Caraballo et al. (1999). Il valore ottenuto per le compresse pressate con ultrasuoni (58,61 – 61,01 % v/v) è risultato più alto rispetto a quello calcolato per le compresse prodotte con metodi tradizionali (26,68 – 42,19 % v/v). Questo valore per la soglia di percolazione del farmaco non si può spiegare in termini di modello di percolazione del continuo, perché le particelle del farmaco non hanno subito una deformazione plastica e, quindi, non hanno formato un mezzo continuo. Applicando un modello di percolazione del reticolo, l’elevata soglia di percolazione rilevata per le compresse ottenute con compressione eco-assistita potrebbe essere interpretata come la conseguenza dell’elevata granulometria relativa del farmaco (Millán et al., 1998b). In tal caso, la deformazione plastica e la formazione di un mezzo continuo devono essere intesi come la riduzione della granulometria per questo particolare costituente, che tende a occupare un volume minore e può colmare meglio i pori che si formano tra i cristalli di KCl, come avviene con particelle molto piccole. Ciononostante, si deve sottolineare ancora una volta che nelle compresse prodotte con gli ultrasuoni non c’è una vera e propria granulometria relativa farmaco/eccipiente. Pertanto, il comportamento del farmaco disperso in un eccipiente quasi continuo rappresenta un nuovo problema, che non è stato studiato da nessun modello teorico di percolazione. È, quindi, necessario approfondire gli studi per spiegare il comportamento di una sostanza (un farmaco, come in questo caso) distribuita sotto forma di particelle distinte in una fase continua (l’eccipiente), che la circonda quasi completamente.

4. CONCLUSIONI

Dagli studi citati sull’applicazione della Compressione Eco-Assistita per la preparazione di compresse di matrice a cessione controllata si possono trarre le seguenti conclusioni: La Compressione Eco-Assistita ha accresciuto il rendimento degli eccipienti termoplastici (di circa il 200%, secondo il parametro di Caraballo ai fini del controllo del processo di dismissione del farmaco. Ciò è particolarmente interessante nel caso in cui si richieda l’inserimento di una dose elevata del farmaco nella modalità di dosaggio (come accade sovente nei Sistemi a Cessione Controllata). Le matrici ottenute con questo metodo di compressione hanno evidenziato una minore variabilità dei profili di rilascio del farmaco. L’applicazione degli ultrasuoni fa aumentare la temperatura del colorante durante il processo di compattazione. Ciò ha degli effetti che dovrebbero essere tenuti in considerazione e che non si possono ignorare nel caso di farmaci e/o eccipienti termolabili (Sancin, et al., 1999). È necessario pianificare ulteriori studi sulla Compressione Eco-Assistita delle polveri per uso farmaceutico, che interessino un maggior numero di farmaci e di eccipienti. Ciononostante, alla luce dei risultati ottenuti, la Compressione Eco-Assistita può avere come risultato lo sviluppo di un nuovo tipo di sistemi a rilascio controllato con un rapporto qualità/prezzo altamente competitivo. In questo modo, un maggior numero di pazienti beneficerebbe dei vantaggi del rilascio controllato, tra i quali minori effetti collaterali e maggior efficacia del trattamento.

Isidoro Caraballo
Dipartimento di Farmacia e Tecnologia Farmaceutica. Università di Siviglia. 41012 Siviglia, Spagna