L'influenza è una malattia acuta molto contagiosa che si propaga rapidamente, producendo seri problemi in termini di morbilità e mortalità dovuti, tra le altre cause, alla variabilità antigenica dei virus che la provocano.
Descritta da Ippocrate intorno al 400 a.C., troviamo racconti su “catarri epidemici connessi a epoche stagionali”, che probabilmente erano episodi di ciò che oggi conosciamo con il nome di influenza. Alcuni autori suggeriscono che la “peste di Atene” descritta da Tucidide, potrebbe corrispondere ad una epidemia di influenza. A Firenze, nel XIV secolo, questa malattia comincia ad essere chiamata “influenza” (“di freddo”, influenza del freddo, “di stelle”, influenza delle stelle). Gli scienziati inglesi la denominarono “influenza” e posteriormente in Francia fu chiamata “grippe”, termine da cui deriva il nome spagnolo. É probabile che una delle prime descrizioni cliniche risalga al 1510 in cui vengono registrate emorragie nasali, polmoniti e condizioni gravi nelle donne incinte. Questa malattia può manifestarsi in varie forme: sporadica, epidemica o pandemica. Tra il XII e il XVIII secolo, la letteratura ha registrato varie pandemie, tra cui spicca la pandemia del 1889-91 iniziata in Siberia e successivamente propagatasi alla Russia e al resto dell’Europa. Ma le più recenti risalgono al XX secolo e sono responsabili di numerosi decessi tra persone di tutte le età. Nello scorso XX secolo, la pandemia principale è conosciuta come “Influenza spagnola” (1918-19), che ha causato più di 20 milioni di morti; cominciò durante la Grande Guerra ed si sviluppò in tre fasi: la primavera del 1918 (pandemia “normale”), l’autunno dello stesso anno (pandemia “assassina”) e la primavera del 1919 con una diminuzione degli effetti negativi. L’esordio della pandemia avvenne sul fronte occidentale europeo e per un certo periodo di tempo venne tenuta nascosta per mantenere alto il morale degli eserciti. Nella stessa epoca erano apparse influenze di “alta virulenza” in Africa Occidentale (Sierra Leone) e in Cina, zona in cui probabilmente ebbe origine la pandemia. Altre pandemie del XX secolo hanno avuto luogo nel 1957 e nel 1968. La pandemia del 1957 (“Influenza asiatica”) con sottotipi H2N2 si diffuse in due ondate nel 1957 e nel 1958, con caratteristiche di alta morbilità e basse percentuali di mortalità. Nel 1968 si propaga un’altra pandemia, conosciuta come la “Influenza di Hong-Kong” con sottotipi H3N2 che si diffuse in due ondate di cui la seconda fu la più cruenta. Per ultimo, nel 1977 riappare il virus A H1N1 (“Russian flu”) con un rapporto di morbi-mortalità più basso.

Elementi biologici responsabili .
La sua eziologia rimase sconosciuta per molto tempo ma gli studi progredirono considerevolmente durante l’epidemia del 1889-1890, quando Pfeifer in Germania isolò un batterio predominante nei polmoni delle vittime (bacillo gram-negativo, che corrisponde al haemophilus influenzae). Successivamente, fu trovato un batterio analogo nell’influenza suina: haemophilus influenzae suis. Hannoun annota che in quest’epoca un anziano interno dell’Istituto Pasteur, Dujarric, espose la sua teoria in cui sosteneva che il responsabile dell’influenza era un “virus filtrabile”. A questo ricercatore, insieme ad un altro studioso dell’argomento, Nicolle, si devono i grandi progressi sull’eziologia influenzale durante l’epidemia del 1918. Alcuni anni dopo, Shope negli Stati Uniti scopre che nell’influenza suina intervengono un virus e un batterio. Nel 1933, Smith, Andrewes e Laidlaw, isoleranno il primo virus dell’influenza umana.

Virus influenzali
L’influenza è causata da diversi virus: A, B e C, tutti appartenenti alla famiglia orthomyxovirus, tenendo presente che sono i virus A e B a causare le epidemie tra gli esseri umani e che l’immunità a uno di essi non conferisce immunità contro gli altri. Il virus dell’influenza tipo A è ampiamente diffuso in natura e può infettare una grande varietà di specie animali compreso l’uomo. È la causa responsabile delle diverse pandemie. Il virus dell’influenza tipo B, il cui unico ricettacolo è quello umano, produce infezioni con le stesse caratteristiche del virus A. Il virus C ha poco rilievo come causa della malattia. Tutti i virus influenzali sono virus RNA di dimensione media e presentano una membrana esterna che circonda la nucleocapside. La membrana è composta da lipidi e la sua superficie interna è rivestita da una matrice proteica (proteina M1). La superficie esterna è coperta da spicole di glicoproteine:sono le principali strutture antigeniche del virus e corrispondono alla emoagglutinina e alla neuroaminidasi. I suddetti antigeni superficiali, la emoagglutinina e la neuroaminidasi presentano rispettivamente 15 sottotipi (H1-H15) e 9 sottotipi (N1-N9). La emoagglutinina è l’antigene più importante, essendo specifico per sottotipo e ceppo o variante, fa aderire il virus alla membrana ed è importante per l’inizio dell’infezione. La neuroaminidasi è un antigene specifico di sottotipo, partecipa alla liberazione delle particelle virali dalle cellule infettate e favorisce l’adesione del virus alle cellule dell’ospite. I sottotipi principali incontrati negli studi realizzati durante le diverse pandemie sono H1, H2, H3 e N1 e N2. (H1N1 (1947); H2N2 (1957); H3N2 (1968) o riapparizione del H1N1 (1977). Alcuni animali soffrono affezioni influenzali (mammiferi, uccelli domestici e migratori) e vari indizi portano a pensare che alcune pandemie vadano relazionate a virus di origine animale (1918, ceppo suino; 1957 e 1968, ceppi aviari). Più recentemente abbiamo assistito alla comparsa di sottotipi diversi del virus A come il (H5N1) nel 1997 o il (H9N2) nel 1999, entrambi ad Hong Kong, che fortunatamente non hanno dato luogo a pandemie. La nucleocapside contiene: segmenti di RNA (8 filamenti che codificano proteine diverse), nucleoproteine (che classificano i virus in A, B, C) e polimerasi.

Variazioni antigeniche
I virus dell’influenza possono presentare variazioni di varia importanza, conosciute come variazioni minori (drift) e maggiori (shift). Le variazioni minori riguardano la emoagglutinina e portano alla comparsa di nuovi ceppi; queste avvengono a causa di mutazioni spontanee di geni che codificano la emoagglutinina e danno luogo alla comparsa di nuove manifestazioni epidemiche. Le variazioni maggiori sono conosciute come mutamenti totali dell’antigene H o N o di entrambi, che danno luogo alla comparsa di pandemie.

Patogenesi
L’influenza è una malattia altamente infettiva e contagiosa. La porta d’ingresso del virus è respiratoria, attraverso la tosse o gli starnuti che contengono particelle infettive. In seguito si presenta la fase di moltiplicazione virale con un breve periodo di viremia nel corso della prima infezione. Il virus scatena fenomeni di sensibilizzazione con una risposta immunitaria (attivazione delle cellule T citotossiche e dei linfociti B). La malattia, molto contagiosa, può presentare una sintomatologia classica con malessere generale, febbre alta, rinorrea, mialgie, stato di inappetenza. In numerosi casi il problema verrà risolto, mentre in altri può evolvere in una polmonite virale primaria. In alcuni casi si possono verificare complicazioni con la comparsa di sovrainfezioni batteriche. Nei periodi interpandemici si osservano pochi casi di episodi fulminanti tra i giovani, evento che non accade nelle grandi pandemie.

Epidemiologia
L’influenza è la causa principale delle malattie respiratorie acute in tutte le età. Il virus dell’influenza è in circolazione durante tutto l’anno, benché la malattia sia stagionale, e colpisce principalmente l’emisfero nord tra dicembre e aprile e l’emisfero sud tra maggio e settembre. Nei Tropici le epidemie possono manifestarsi durante la stagione delle piogge. Le epidemie, provocate da mutazioni minori, comportano aumenti della morbi-mortalità, anche se proprio durante le grandi pandemie, dovute a mutazioni maggiori del virus, la morbilità aumenta (più del 45-50% della popolazione europea fu contagiata dall’influenza del 1918) e, a volte, anche la mortalità (3% nello stesso periodo, con più di 20 milioni di morti). Come abbiamo già detto, gli effetti negativi più importanti sono rappresentati soprattutto dalla polmonite (primaria o secondaria) accompagnata da un aumento di ricoveri ospedalieri, con un incremento della mortalità tra le persone anziane. Nei paesi con buone disponibilità generali di ricoveri ospedalieri per influenza, viene riscontrato un tasso di ricovero che oscilla tra i 200-1000 / 100.000 abitanti, tra le persone con più di 65 anni (con fattori di rischio o senza) e i 100-500 / 100.000 abitanti per la fascia di età tra gli 0 e i 4 anni. Se facciamo riferimento alla mortalità causata dall’influenza, nella maggior parte degli studi si riscontra che il 96%-98% dei decessi avviene tra le persone oltre i 60 anni.

Complicazioni delle epidemie
Tutti i dati epidemiologici relativi all’influenza si manifestano con il verificarsi delle circostanze, descritte sopra, che portano alla comparsa di una epidemia (mutamenti minori del virus) e sono:

-Incremento del numero di attacchi primari e secondari dovuti alla malattia
-Incremento delle visite mediche
-Incremento e collasso dei pronto soccorso
-Aumento dei ricoveri ospedalieri
- Incremento delle complicazioni (polmonite primaria e secondaria; peggioramento dei EPOC; bronchiolite; otite; miocardite, ecc.)
- Maggiore mortalità nei diversi gruppi a rischio

Gruppi a rischio
Tutte le persone esposte al virus dell’influenza possono sviluppare la malattia ma esistono dei fattori di rischio che incrementano il rischio di contrarla e che si possono raggruppare nei seguenti punti:

- Persone maggiori di 65 anni
- Persone ospiti di case di riposo per anziani
- Bambini e adulti, indipendentemente dall’età del paziente, con malattie croniche (malattie cardiovascolari, polmonari (compresa l’asma), renali o diabeti).
- Problemi di immunodepressione (naturale o da farmaci)
- Trattamenti prolungati con aspirina in bambini e adolescenti tra i 6 mesi e i 18 anni, per la possibilità di sviluppare la Sindrome di Reye post-influenzale
- Donne incinte, se il secondo o terzo trimestre di gravidanza coincide con il periodo di epidemia influenzale
- Donne durante il periodo di allattamento

Gruppi di persone che appartengono a collettivi che possono diffondere facilmente il virus:

* Sanitari ospedalieri, addetti al pronto soccorso o che visitano a domicilio
* Addetti al volontariato
* Assistenti sociali

- Altri gruppi esposti sono:

* HIV positivi (è indicata per gli ammalati di AIDS con conteggio normale o basso di CD4, anche se occasionalmente può comparire una replicazione transitoria dell’HIV durante le 2-4 settimane successive alla vaccinazione).
* Viaggiatori

Prevenzione
Il modo migliore per prevenire questa malattia e ridurre la sua diffusione, oltre all’educazione sanitaria, è l’uso dei vaccini. L’indicazione di vaccinare contro l’influenza ha lo scopo di:

- Impedire la circolazione del virus (vaccinazione dei bambini in età scolastica e persone ospiti in case di riposo)
- Prevenire le complicazioni e la sovramortalità (resto delle raccomandazioni, che coincide con quelle di altri paesi)

La natura mutevole del virus rende necessario vaccinare ogni anno le persone a rischio, e così, ogni anno, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) organizza due riunioni di esperti in influenza per indicare quali ceppi devono comporre i vaccini. Le riunioni vengono organizzate in febbraio per l’emisfero nord e a settembre per l’emisfero sud.

Tipi di vaccini
Una delle caratteristiche principali dei virus dell’influenza è la loro capacità di sfuggire all’immunità dell’ospite provocando manifestazioni epidemiche annuali, alcune delle quali provocano delle autentiche pandemie. L’OMS vigila durante tutto l’anno sulla responsabilità di ogni virus, cercando di rilevare i mutamenti dei virus A e B dell’influenza, per garantire, come già detto sopra, la composizione raccomandata del vaccino annuale. A questo proposito il mercato dispone di diversi tipi di vaccini. Tutti contengono tre ceppi, due ceppi del virus A e uno del B (ceppi raccomandati dall’OMS) che, per quanto riguarda l’emisfero nord, vengono resi noti a febbraio di ogni anno, mentre per l’emisfero sud le indicazioni vengono date a settembre. I vaccini antinfluenzali si sono evoluti con gli anni. I vaccini della prima generazione (anni 50), formati da virus interi, erano composti da virus resi inattivi mediante procedimenti chimici. Nel decennio seguente (anni 60), compaiono i vaccini della seconda generazione con vaccini frammentati (split-virus disintegrati mediante solventi o detergenti). Nel 1976 vengono commercializzati i vaccini della terza generazione o vaccini di subunità composti da antigeni di superficie purificati. Per ultimo, a partire dal 1997 si può contare su vaccini di quarta generazione che consistono in vaccini di subunità fissate a un adiuvante che potenzia la risposta immunitaria. La maggior parte dei vaccini è preparata con virus resi inattivi coltivati in uova, e , in molti si essi, viene utilizzato il tiomersale come conservante.

Tutti i vaccini hanno effetti positivi simili, anche se presentano qualche limite come:

-Lentezza nella comparsa dell’immunità (2 - 3 settimane)
-Immunità di breve durata (8 - 12 mesi)
-Necessità di ripetere annualmente la vaccinazione
-Risposta minore in persone con alterazione del sistema immunitario
-Risposta immunitaria limitata nelle persone anziane
-Composizione, dosi e modelli

I controlli dell’OMS realizzati nei laboratori di suoi collaboratori hanno rilevato tra l’ottobre 2000 e il febbraio 2001 la circolazione di un virus A (H1N1) antigenicamente simile al ceppo vaccinale della campagna anteriore e, sporadicamente, un virus A (H3N2), simile all’A/ Moscow/10/99 e ai ceppi vaccinali anteriori. Basandosi su questi studi, l’OMS raccomanda i seguenti antigeni per la composizione dei vaccini per la campagna 2001-2002:

A / New Caledonia / 20 /99 (H1N1)-like strain
A / Moscow / 10 / 99 (H3N2)-like strain *
B / Sichuan / 379 / 99-like strain ** * simile a
A / Panama / 2007 / 99 (H3N2) ** simile a
B / Johannesbur / 5 / 99, B / Victoria / 504 /2000, o, B / Guangdong / 120/ 2000

Il vaccino antinfluenzale può essere utilizzato a partire dai sei mesi di età. Le dosi e i modelli raccomandati variano a seconda dell’età (0,25 ml. nei bambini; 0,50 ml. negli adulti), e la maggior parte di essi viene somministrato per via intramuscolare o sottocutanea profonda.

Seguendo le raccomandazioni dell’OMS e dei Centri per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie (CDC, Atlanta, USA), ogni dose deve contenere almeno 15 mgr di emoagglutinina di ognuno dei ceppi raccomandati nel vaccino. La maggior parte delle persone adulte sono state in contatto con i ceppi inclusi nei vaccini e pertanto è sufficiente una dose, mentre i bambini minori di 9 anni – che non sono mai stati vaccinati – probabilmente non sono mai stati esposti al virus, e per questo motivo a questa fascia si raccomandano due dosi con un intervallo di quattro settimane tra l’una e l’altra. Incrementare il numero di dosi nelle persone con il sistema immunitario normale o alterato non migliora il livello della risposta, eccezion fatta per i bambini per i quali sia indicato. Bisogna essere prudenti nell’uso del vaccino in persone ipersensibili alla proteina dell’uovo, del tiomersale o antecedenti di Guillain-Barré, anche se il controllo realizzato attraverso il sistema di vigilanza sugli effetti collaterali degli USA (Vaccine Adverse Event Reporting System, “VAERS”) per i periodi 92-93 e 93-94, riscontra un rischio estremamente piccolo riguardo a questo effetto collaterale.

Immunogenicità
I vaccini convenzionali presentano buone percentuali di immunogenicità negli adulti giovani ma percentuali inferiori negli anziani. Per evitare questo problema sono stati protocollati degli studi con vaccini adiuvati, accettando il fatto che in studi condotti su animali da sperimentazione gli adiuvanti utilizzati con diversi antigeni, potenziano in modo sostanziale la risposta umorale e delle cellule T-helper. L’efficacia del vaccino dipende dall’età e dal sistema immunitario del ricevente e dalla relazione tra i ceppi vaccinali e quelli in circolazione; in alcuni studi pubblicati negli USA si riscontra una efficacia protettiva contro l’influenza (70-90% in persone sane minori di 65 anni), una diminuzione dei ricoveri ospedalieri (50-60%) e la prevenzione della mortalità in persone anziane (80%). Pertanto, gli effetti positivi di tutti i vaccini antinfluenzali si possono osservare in modo immediato con la diminuzione delle complicazioni (polmonite virale o batterica), la riduzione dei ricoveri ospedalieri, della mortalità e delle spese sanitarie in generale (costi diretti e indiretti), grazie alla rapida comparsa post-vaccino di un elevato numero di anticorpi inibitori della emoaglutinazione (neutralizzanti di ceppi simili). Secondo vari autori, questi effetti positivi di tutti i vaccini migliorano con i nuovi vaccini adiuvantati che presenterebbero alcuni vantaggi rispetto a quelli convenzionali come: Una risposta più rapida nella comparsa della immunità (2 - 3 settimane) Durata maggiore dell’immunità (8 - 12 mesi) La ripetizione della vaccinazione annuale, migliora la risposta Maggiore risposta in persone con alterazione del sistema immunitario Risposta immunitaria maggiore e più continuata negli anziani

Vaccinazione simultanea con altri vaccini
Il vaccino antinfluenzale può essere somministrato insieme al vaccino antipneumococcico (in zone di inoculazione diverse), quello antinfluenzale ogni anno, mentre quello antipneumococcico alle scadenze stabilite. Non ci sono controindicazioni speciali per la somministrazione con altri vaccini (con siringhe e aghi diversi e in zone diverse). Nei bambini può essere somministrato insieme al vaccino DTPa o DTP.

Sicurezza dei vaccini antinfluenzali
I vaccini contro l’influenza contengono virus morti o frazioni di essi e, pertanto, non possono trasmettere l’influenza.
Questi vaccini sono completamente sicuri per tutte le età e gli effetti collaterali più frequenti sono quelli di cui si è già parlato: eritema nella zona di inoculazione durante i primi due giorni e meno frequentemente febbre, affaticamento o leggeri dolori muscolari. La comparsa di sintomi come angioedema, reazioni asmatiche o anafilassi è estremamente rara. Persone che dopo aver ingerito delle uova ricordino di aver avuto un edema alle labbra, alla lingua o altri sintomi devono riferirlo prima di essere vaccinati poiché i vaccini possono contenere dei minimi resti proteici. La Sindrome di Guillen Barré è stata raramente associata con la vaccinazione antinfluenzale nelle campagne del 1976, 1992-93 e 1993-94 ma, ad ogni modo, la sua incidenza è minore di quanto lo sia come complicazione post-influenzale in persone non vaccinate. Benché i dati sull’uso del vaccino antinfluenzale su donne in gravidanza siano limitati, il vaccino può essere utilizzato in questo periodo, con l’avvertenza di somministrarlo a partire dal secondo trimestre.

Raccomandazioni d’uso
I gruppi a rischio precedentemente citati, e in conformità con le raccomandazione del CDC, sono i candidati a ricevere il vaccino durante la campagna annuale, ricordando che il periodo medio per la comparsa degli anticorpi è di due settimane. Nelle persone oltre i 65 anni è indicato in modo tassativo, indipendentemente dal fatto che presentino fattori a rischio rispetto alla malattia. Persone ospiti di case di riposo per anziani, poiché nei periodi epidemici il virus circola liberamente. Persone, indipendentemente dall’età, con malattie croniche. Persone con problemi di immunodepressione (naturale o da farmaci), compresi gli HIV positivi (è indicata per gli ammalati di AIDS con conteggio normale o basso di CD4, anche se occasionalmente può comparire una replicazione transitoria dell’HIV durante le 2-4 settimane successive alla vaccinazione).

Trattamenti prolungati con aspirina nei bambini e negli adolescenti tra i 6 mesi e i 18 anni, per la possibilità di sviluppare la Sindrome di Reye post-influenzale Donne incinte, se il secondo o terzo trimestre di gravidanza coincidono con il periodo di epidemia influenzale, e donne durante l’allattamento. Persone che per il loro lavoro possono trasmettere con facilità l’influenza a individui a rischio:

* Sanitari ospedalieri o del pronto soccorso
* Sanitari che effettuano visite a domicilio (medici o infermieri che effettuano visite presso il domicilio del paziente per motivi diagnostici, di trattamento o cura)
* Addetti al volontariato
* Assistenti sociali

Altri gruppi a cui è raccomandata la vaccinazione:

* Studenti che vivono in residence o collegi Persone con fattori di rischio e non vaccinate nella campagna precedente, che viaggiano nell’emisfero sud tra aprile e settembre o ai Tropici durante tutto l’anno. Non è necessario vaccinare nuovamente le persone che si sono vaccinate durante la campagna dell’inverno precedente al viaggio.

A nostro avviso, le prossime campagne dovranno incidere, oltre che sui gruppi già menzionati, sulla vaccinazione dei bambini e di tutte le persone sopra i 50 anni e, se le risorse lo permettessero, offrire la vaccinazione a tutta la popolazione.

Prospettive future
Dall’origine del vaccino antinfluenzale inattivo, preparato da Jonas Salk nel 1940, fino all’uso di vaccini interi, frazionati o con le subunità attuali, le condizioni di preparazione, purificazione e mantenimento sono cambiate in modo considerevole, e si può affermare che essi sono utili e sicuri. Ciononostante, l’evoluzione del vaccino antinfluenzale non è terminata e lo “scivolamento antigenico” annuale dei virus (mutazioni minori), comporta la necessità di una nuova vaccinazione ogni anno. Per migliorare questa situazione sarebbe importante la ricerca di un antigene stabile di ogni ceppo. Trovare un vaccino il cui effetto duri per alcuni anni è una meta importante, così come la coltivazione del virus su cellule che eviti la necessità di un grosso approvvigionamento di uova. All’interno delle linee attualmente seguite per migliorare i vaccini disponibili si sta lavorando su due aspetti: la ricerca di adiuvanti efficaci che migliorino la immunogenicità (risposta umorale con anticorpi neutralizzanti circolanti e risposta mucosa con produzione di IgA) e l’uso di vaccini per via locale (inalazione o spray nasale con vaccini attenuati). Non bisogna neppure dimenticare le prove cliniche contro il virus dell’influenza con vaccini DNA o con virosomi. Bisognerà controllare meglio l’efficacia e l’effettività delle campagne di vaccinazione, attraverso la valutazione della diminuzione delle percentuali di ricovero ospedaliero, della mortalità e delle spese sanitarie per questa malattia, così come l’esistenza di altre alternative in caso di epidemia come l’uso di una chemioprofilassi adeguata, soprattutto, in persone a cui il vaccino è controindicato. Non vogliamo terminare senza riconoscere che la lotta contro l’influenza è un lavoro giornaliero essendo necessario un “Controllo interpandemico” come insiste l’OMS, realizzato mediante l’identificazione di “Aree rilevanti” ricordando che: è impossibile prevedere la comparsa di una pandemia la responsabilità della vigilanza ricade sulle autorità sanitarie.

Questa vigilanza deve essere estesa a due campi principali:

* Vigilanza sierologica dell’influenza, poiché in questo modo sarà possibile conoscere rapidamente i nuovi ceppi, anche se questi NON causano pandemie (1976/USA/A H1N1; 1997/Hong Kong/ A H5N1; 1999/Hong Kong/ A H9N2)

* Sviluppo di strategie di prevenzione:

- Incremento dei tassi di vaccinazione e studi epidemiologici adeguati
- Incremento della vaccinazione nei bambini
- Ricerca di nuovi vaccini
- Incremento della ricerca di trattamenti antivirali
- Educazione sanitaria
- Creazione di Comitati Nazionali di Pianificazione delle Strategie

Con lo sviluppo e la messa in pratica di queste idee affronteremo l’arrivo della prossima pandemia con un certo grado di preparazione.

José Ramón de Juanes
Direttore del Servizio di Medicina Preventiva "Universidad Complutense" Madrid

(trad.Interpres-Giussano)