Il carcinoma epatocellulare (CEC) è uno dei tumori più frequenti al mondo ed occupa infatti la quinta posizione con circa 437000 nuovi casi all’anno [1]. L’incidenza del CEC varia considerabilmente in funzione dei paesi: essa si colloca al di sotto de 5/100000 per le popolazione caucasiche dei paesi industrializzati e può arrivare a 30-40/100000 per alcuni paesi del sud est asiatico o certi paesi in via di sviluppo. Per di più è dimostrato che l’incidenza del CEC è in aumento in numerosi paesi [2, 3-5]. L’aumento dell’incidenza del CEC è principalmente legata all’aumento dell’epatite cronica C [2-4, 6]. In Francia circa 500000 persone sarebbero affette dal virus dell’epatite C [2]. Si stima che circa 2/3 presentino un’epatite cronica e che il 20%, in assenza di cure, si evolverà in cirrosi nell’arco di 10 – 20 anni. A questo stadio l’incidenza del CEC si situa tra 1 e 4% all’anno [7]. Si stima che in Francia la mortalità legata al CEC insorgente su cirrosi virale C aumenterà del 150% per gli uomini e del 200% per le donne entro il 2020 [8]. Si può dunque ritenere che il CEC si rivelerà, nei prossimi anni, un problema di salute pubblica. La prognosi di questo cancro è sfavorevole. Infatti un trattamento curativo (trapianto epatico, resezione, distruzione tramite alcolizzazione o radiofrequenza) può essere realizzato soltanto in meno del 25% dei casi, sia a causa di controindicazioni operatorie (in particolare cirrosi avanzata) sia a causa di forme localmente avanzate (lesioni multifocali, invasione della vena porta) o più raramente a causa di disseminazione di metastasi [9, 10]. Ai pazienti che non sono sottoponibili ad una cura radicale e che non presentano una forma troppo avanzata, si può proporre una cura palliativo. La chemioterapia sistemica riscuote un tasso di risposta debole senza miglioramento della sopravvivenza [10]. La radioterapia esterna è di scarsa utilità poiché espone ad un rischio elevato di tossicità epatica. Pertanto si prospettano due principali approcci terapeutici: chemioembolizzazione al Lipiodol per via arteriosa la cui efficacia resta controversa [11-14] e radioterapia metabolica per via arteriosa. Il concetto di radioterapia metabolica per via arteriosa si basa sulla presenza di una doppia vascolarizzazione del fegato (arteria epatica, vena porta) e sul fatto che i CEC sono dei tumori ipervascolarizzati la cui vascolarizzazione proviene principalmente dall’arteria epatica mentre la vascolarizzazione del fegato non tumorale avviene all’80% tramite la vena porta. Quindi con l’utilizzo di certi agenti terapeutici iniettati per via intra arteriosa si può ottenere un rapporto “tumore/fegato non tumorale” elevato che permette di portare al tumore una dose importante preservando al massimo il fegato sano. Diversi agenti radioattivi come il Lipiodol marcato con iodio 131 o le microsfere marcate con ittrio 90 possono venire utilizzati al fine di realizzare una radioterapia metabolica per via arteriosa.

Lipiodol marcato con iodio 131
Lo iodio 131 è un radioelemento che possiede delle proprietà interessanti per un fine terapeutico: emissione â (massimo 606 Kev), emissione ã (principale, 365 Kev) che permettono di realizzare una ricerca esterna e dunque un approccio dosimetrico. Questa emissione ã costituisce anche un inconveniente poiché è responsabile dell’irradiazione dell’ambiente. Anche l’emivita di questo radioelemento è un inconveniente relativo alla sua durata (8 giorni). Il Lipiodol è un olio iodato utilizzato inizialmente per la diagnosi del CEC [15,16]. La somministrazione di Lipiodol tramite cateterismo selettivo dell’arteria epatica come agente di contrasto seguito dalla realizzazione di una TAC permette infatti di individuare dei CEC, o dei tumori satellite di CEC conosciuti, non individuabili attraverso gli esami convenzionali (arterografia, Tac, ecografia), [16]. Se da un lato i meccanismi di ritenzione di Lipiodol al livello dei CEC non sono chiaramente spiegati, dall’altro sono stati registrati alcuni fattori: accumulo del Lipiodol al livello delle sinusoidi peritumorali [17], fissazione al livello della membrana delle cellule cancerose e penetrazione all’interno delle cellule cancerose [18,19]. L’osservazione di un ritenzione prolungata di Lipiodol al livello del CEC parecchi mesi dopo l’iniezione intra-arteriosa a livello dell’arteria epatica [18-19] ha fornito l’idea di utilizzare questo agente come vettore terapeutico.

Bio distribuzione del Lipiodol marcato con iodio 131.
Il primo tentativo sull’uomo di marcatura di un CEC con Lipiodol marcato con iodio 131 risale al 1986 [20]. L’analisi di risultati scintigrafici focalizzati sul fegato, i polmoni, lo stomaco e la tiroide per un periodo di 8 giorni hanno messo in evidenza un rapporto “tumore/fegato non tumorale” elevato associato ad una trascurabile attività a livello degli organi citati, condizioni necessarie per la realizzazione di una radioterapia metabolica. Successivamente la bio distribuzione del Lipiodol marcato con iodio 131 è stata studiata su diverse serie di pazienti [21-25], le più numerose delle quali erano composte da 47 e 52 soggetti [22, 25]. Le caratteristiche principali di questi studi di bio distribuzione sono riassunte nella tabella 1. Il Lipiodol radio marcato iniettato per via intra-arteriosa si fissa preferibilmente al livello del fegato (ma anche al livello dei polmoni): la percentuale dell’attività presente al livello del fegato varia tra il 70 e il 90% e tende a diminuire con il tempo [21]. Il rapporto “tumore/fegato non tumorale” è alto, 4.3±2.6 per le due serie più numerose ed aumenta in maniera significativa con il tempo [22-24]. E’ stato evidenziato che il grado di fissazione del Lipiodol dipende dalla dimensione del tumore e diminuisce se la dimensione aumenta: 88% dei CEC<5 cm presentano una ritenzione elevata (di tipo 3 o 4 secondo i criteri di Maki [25]) mentre il 74% dei CEC>10 cm presentano una ritenzione debole <50% (di tipo 1 o 2 secondo i criteri di Maki). In uno studio [22], 14 pazienti non presentavano un CEC ma delle metastasi epatiche; il rapporto di fissazione “metastasi/fegato non tumorale” era molto più debole che con i CEC (2.4±0.7 contro 4.3±2.6). Un paziente che presentava un carcinoma colangiocellulare aveva un rapporto di fissazione “metastasi/fegato non tumorale” quasi nullo [23]. L’attività individuabile al livello dei polmoni varia tra il 14 e il 43% ed aumenta con il tempo. Non sono state evidenziate fissazioni significative al livello degli altri organi. Il Lipiodol non fissato al livello del fegato o dei polmoni viene eliminato principalmente per via urinaria, 30-50% dell’attività iniettata a J8 ma anche marginalmente per via fecale, <3% a J5 [22]. L’emivita effettiva del Lipiodol riscontrata in questi diversi studi si situa intorno a 4-6 giorni [22, 23, 25]. Dal 1988 Nakajo [23] ha formulato l’ipotesi, partendo da uno studio dosimetrico realizzato su questi dati di bio distribuzione, che poteva esserci un rischio di pneumopatia da radiazione legato ad un eventuale trattamento su pazienti affetti da shunt polmonare. Infatti l’attività che deve essere iniettata per somministrare al tumore una dose di 100 Gy avrebbe comportato una dose ai polmoni di 39.2 Gy per 1 dei 5 pazienti del suo studio. I polmoni costituiscono dunque l’organo critico per la realizzazione di questo tipo di terapia. Se questi studi di bio distribuzione realizzati con piccole dosi di Lipiodol radiomercato, da 2 a 70MBq, non hanno evidenziato fissazione tiroidea significativa sui risultati scintigrafici realizzati prevalentemente al massimo 8 giorni dopo l’iniezione, altri studi di fattibilità più recenti realizzati con attività terapeutiche elevate (che rasentano i 2GBq) e dei risultati scintigrafici tardivi (da 2 a 4 settimane dopo l’iniezione) hanno evidenziato una fissazione tiroidea significativa per 7 pazienti su 12 [27] e per 13 pazienti su 13 [28].

Utilizzo terapeutico del Lipiodol marcato con iodio 131
Sono stati realizzati numerosi studi di fattibilità [27, 29-44]; i loro risultati sono riportati nelle tabelle 2, 3 e 4. Se si tiene conto dell’insieme di questi studi, si possono formulare un certo numero di annotazioni:

1. Le modalità di somministrazione del 131I-Lipiodol sono molto variabili per quel che concerne il carattere selettivo (arteria epatica propria) o iper selettivo (arteria epatica destra o sinistra perfino segmentaria) delle iniezioni, il volume iniettato (da 2 a 20 ml) e soprattutto la dose somministrata per iniezione (74 MBq a 4.44GBq),

2. Il tasso di risposta parziale o incompleta (definita da una riduzione superiore al 50% della dimensione o del dosaggio di AFP) si riscontra tra il 12 e il 66% dei pazienti secondo gli studi; sono descritti alcuni casi di risposte complete documentate istologicamente [30,31,34],

3. Il tasso di risposta aumenta se la grandezza dei CEC diminuisce ed è maggiore per le forme nodulari,

4. Il 131I-Lipiodol possiede una azione antalgica duratura nei pazienti affetti da un CEC iperalgico,

5. I tassi di sopravvivenza a 6 mesi, 1 e 2 anni variano rispettivamente tra il 33 e il 60%, tra il 12 e il 50% e tra lo 0 ed il 23%, secondo gli studi,

6. Solamente uno studio ha messo in evidenza una relazione dose/efficacia [37] verosimilmente in ragione delle imprecisioni di calcolo dosimetriche.

7. In caso di iniezioni selettive, la dosimetria a livello tumorale riportata è di 34±32 fino a 64±54 Gy, a livello di fegato non tumorale essa è di 3.3±1.5 fino a 5.5±8.7 Gy, per i polmoni è tra 2.9±2.2 e 4.4±2.3 Gy. In caso di iniezioni iperselettive la dosimetria a livello tumorale è tra 37 e 183 Gy, a livello del fegato non tumorale è tra 2 e 15 Gy, infine, per i polmoni è tra 2.5 e 9.9 Gy.

Gli effetti collaterali minori e frequentemente riscontrati sono astenia, anoressia, innalzamento della temperatura e dei dolori transitori come pure può registrarsi un’alterazione transitoria dei valori epatici. Degli effetti secondari rari potenzialmente gravi possono presentarsi: astenia grave, febbre prolungata, emorragia digestiva, grave insufficienza epatica (4 decessi in uno studio comprendente 26 pazienti [40]), ed infine pneumopatia la cui origine immuno-allergica [35, 45] o post esposizione a radiazioni [46] è controversa. La frequenza di queste pneumopatie è difficile da valutare in quanto sui circa 500 casi pubblicati sono state riportate delle complicanze polmonari in 10 pazienti [35, 45] di cui 8 nella stessa serie [46]. Queste pneumopatie sopraggiungono molto progressivamente 4/6 settimane dopo l’iniezione e conducono al decesso nel 50% dei casi circa. Pochi sono i dati disponibili concernenti il livello di dosaggio ricevuto dal personale curante: soltanto uno studio ha esposto tali risultati [47]. In questo studio, il medico nucleare si incaricava dell’iniezione e della pressione del punto di iniezione. La dose a livello delle dita è riscontrabile a 19.5 mSv e la dose sul corpo intero intorno a 110 mSv quando l’iniezione è praticata con una siringa. Questi valori sono molto elevati e molto più importanti rispetto a quelli che avevamo misurato nel nostro reparto (in media 18.4 mSv al torace e 285 mSv per il dito maggiormente esposto, dati personali non pubblicati). Utilizzando un sistema automatizzato d’iniezione la dose legata all’iniezione cade a livello delle dita a meno di 3 mSv e resta quindi soltanto la dose legata alla compressione manuale: 170 mSv per le dita, 14 mSv per il corpo intero [47]. Sono stati realizzati soltanto 3 studi randomizzati [45, 48, 49]. Nel primo studio, pubblicato nel 1994 [45], 27 pazienti portatori di un CEC con trombosi della porta sono stati divisi a caso fra cura con Lipiodol, 2.2 GBq, (n=14) e trattamento medico di sostegno (gruppo di controllo, n=13). L’iniezione intra arteriosa del 131I-Lipiodol è stata ripetuta a 2, 5, 8 e 12 mesi. L’efficacia è stata valutata in base al tasso di sopravvivenza, all’evoluzione del dosaggio dell’alfafoetoproteina (AFP) e all’angiografia. I due gruppi erano comparabili (classificazione di Child e di Okuda, funzione epatica, localizzazione del trombo). Questo studio ha messo in evidenza un miglioramento importante e significativo della sopravvivenza (p<0.01) per i pazienti curati con 131I-Lipiodol, con i tassi di sopravvivenza (IC 95%) a 3, 6 e 9 mesi che raggiungevano il 71% (48%-95%), 48% (12%-55%), 7% (1%-31%) per il gruppo trattato contro il 10% (1%-33%), 0% e 0% per il gruppo di controllo. La sopravvivenza media era di 28 settimane per i pazienti trattati con 131I-Lipiodol contro 8 settimane per il gruppo testimone. Questo studio è stato interrotto prematuramente per ragioni etiche in funzione della significatività dei risultati. La tolleranza del trattamento è stata buona a parte una astenia frequente durante i 15 giorni successivi all’iniezione e un caso di pneumopatia interstiziale estensiva di probabile origine immuno-allergica. Il secondo studio randomizzato è stato pubblicato nel 1997 [48]. I pazienti che presentavano un CEC non asportabile, non trapiantabile, erano suddivisi a caso tra coloro sotto trattamento di Lipiodol, 2.2 GBq, (n=73) o chemio embolizzazione, 70 mg di cisplatino (n=69). Le iniezioni di 131I-Lipiodol o chemio embolizzazioni sono state ripetute se possibile a 2, 5, 8, 12 e 18 mesi. La risposta tumorale è stata valutata sulla dimensione, il dosaggio di AFP e il tasso di sopravvivenza che era il criterio principale di valutazione. In totale 129 pazienti (65 nel gruppo Lipiodol, 64 nel gruppo chemio embolizzazione) erano valutabili (13 pazienti esclusi, prevalentemente per la presenza di una trombosi della porta). Non si sono evidenziate differenze significative nel tasso di sopravvivenza: 69%, 38%, 22% 14% 10% a 6 mesi, 1, 2, 3 e 4 anni per il gruppo 131I-Lipiodol contro 66%, 42%, 22%, 3% e 0% per il gruppo chemio embolizzazione. Ci sono state 1 e 0 risposte complete e 15 e 16 risposte parziali rispettivamente nei gruppi 131I-Lipiodol e chemio embolizzazione (differenza non significativa). La tolleranza è stata significativamente migliore per il gruppo Lipiodol con 5 effetti collaterali gravi (1 pneumopatia, 1 insufficienza epatica, 1 astenia estrema, 1 aumento della temperatura elevato e prolungato e 1 scompenso psichiatrico) e 0 decessi imputabili al trattamento contro 29 effetti collaterali gravi (7 dolori intensi, 9 emorragie digestive, 9 insufficienze epatiche, 2 casi di emoperitoneo, 1 colecisti ischemica, 1 broncospasmo) e 6 decessi imputabili al trattamento per il gruppo chemioembolizzazione. E’ stato quindi concluso che l’efficacia è identica per le due modalità terapeutiche ma con una tolleranza nettamente migliore per il trattamento con Lipiodol. Il terzo studio randomizzato è stato pubblicato nel 1999 e verteva sul 131I-Lipiodol come trattamento coadiuvante dopo intervento chirurgico [49]. Quarantatre pazienti trattati inizialmente chirurgicamente sono stati suddivisi a caso fra il trattamento coadiuvante con 131I-Lipiodol (1850 MBq, n=21) e senza trattamento coadiuvante, gruppo testimone (n=22). Su un monitoraggio medio di 34.6 mesi (da 14.1 a 69.7) si sono registrate sei ricadute (28.5%) nel gruppo trattato con 131I-Lipiodol contro 21 (59%) per il gruppo testimone (p=0.04). La sopravvivenza media senza recidive nei gruppi di trattamento e controllo sono stati rispettivamente di 57.2 mesi (0.4-69.7) e 13.6 mesi (2.1-68.3), (p=0.037). Il tasso di sopravvivenza a 3 anni nei gruppi di trattamento e testimone erano rispettivamente del 86.4% e 43.6% (p=0.039). A causa della significatività di questi risultati lo studio è stato interrotto precocemente per ragioni di etica.

Microsfere marcate con Ittrio 90.
L’Ittrio 90 è un radioelemento che possiede proprietà soddisfacenti ai fini terapeutici: emissione â pura con emivita di 64 ore, un’energia media di 0,93 Mev (massimo 2,27 Mev) e una penetrazione media nei tessuti di 2,5 mm (massimo 10,3). L’assenza di emissioni ã complica gli studi dosimetrici che devono ricorrere ad una modellizzazione o ad un approccio pre-operatorio tramite una sonda per l’identificazione dei raggi â. In molti studi preliminari sono state utilizzate delle microsfere in ceramica o in resina (soprattutto nelle metastasi epatiche) [50]. Benché si siano ottenuti dei tassi di risposta incoraggianti, sono stati evidenziati degli effetti collaterali seri: dalla tossicità midollare secondaria ad un ridistacco dell’ittrio 90 dalle microsfere, dalla fibrosi polmonare post radica ed emorragie digestive secondarie a degli shunt polmonari e gastro-intestinali. Lo sviluppo di nuove microsfere in resina o in vetro marcato con ittrio 90 in modo stabile, cioè senza ridistacco sistemico del radioelemento che è incorporato nella matrice di queste microsfere, e lo sviluppo di un modello dosimetrico [51, 52] permettono di utilizzare con maggiore sicurezza questo approccio terapeutico. Questo modello dosimetrico si basa sulla realizzazione di una scintigrafia epatica dopo iniezione al livello dell’arteria epatica di macro aggregati di sieroalbumina umana marcata con 99mTc (99mTc-MAA). Esso permette di ricercare e di quantificare un eventuale shunt polmonare, di identificare uno shunt gastrointestinale, di stimare la dosimetria al livello del tumore, del fegato sano e dei polmoni. Dall’introduzione di questi due progressi tecnologici sono stati pubblicati sette studi di fattibilità [53-59] (nessuno randomizzato) comprendendenti un totale di 163 pazienti che presentano un CEC non operabile. Non vi è stato alcun caso di tossicità midollare. La ricerca di uno shunt polmonare e l’approccio dosimetrico al livello dei polmoni permette di identificare e di scartare in modo attendibile i pazienti che presentano un rischio di pneumopatia dell’ilo polmonare. Infatti, in questi studi soltanto un paziente ha presentato una pneumopatia dell’ilo polmonare ed era stato correttamente identificato come paziente a rischio di shunt polmonare al 39% ma era stato trattato comunque a causa della rapida evoluzione della sua malattia e dell’assenza di ogni altra possibile cura [59]. Malgrado l’esclusione dei pazienti con shunt gastro-intestinale rilevato con la scintigrafia al 99mTc-MAA, si sono verificati diversi casi di emorragia digestiva grave (o fatale): 1 paziente su 10 nello studio di Shepherd [54], 4 pazienti su 18 in quello di Yan [55], e 3 pazienti su 22 in quello di Dancey [59]. Sono state avanzate diverse ipotesi per spiegare l’insorgenza di tali emorragie digestive: difficoltà di riconoscere uno shunt gastro-intestinale di una attività epatica [54], aumento dell’ipertensione portale legata ad una irradiazione del sistema porta Yan [55], irradiazione del tratto digestivo a causa di una lesione epatica di vicinanza ed infine riflusso di microsfere radiomarcate verso il tratto digestivo [60]. I tassi di risposta osservati variano tra 0 e 72% per la dimensione (riduzione > 50% della dimensione) e tra 30 e 100% per i dosaggi di AFP (riduzione > 50%), [54-57, 59]. Il tasso di risposta (dimensione) è correlato alla dosimetria stimata al livello del tumore: nello studio di Lau [56] 7/8 pazienti (87,5%) che avevano ricevuto più di 120 Gy al livello del tumore registravano una risposta parziale contro 1/8 dei pazienti (12.5%) che avevano ricevuto una dose < 120 Gy. Due casi di risposte istologiche complete sono illustrati [57].

Conclusioni e prospettive
Possiamo dire che il 131I-Lipiodol è un trattamento la cui efficacia è provata unicamente per la cura dei CEC con trombosi della porta e come trattamento coadiuvante nei casi di CEC operati al fine di ridurre il rischio di recidiva. Questa cura è almeno altrettanto efficace ma molto meglio tollerata della chemio embolizzazione. Essa comporta, in quanto cura palliativa, una risposta parziale nel 12 – 66% dei casi. Peraltro il 131I-Lipiodol possiede un’azione antalgica duratura in caso di CEC iperalgico. Esistono degli effetti collaterali minori frequenti e degli effetti collaterali rari che possono però comportare il decesso (pneumopatie, insufficienza epatocellulare). Infine, per ragioni di radioprotezione (emissione ã), i pazienti devono essere ricoverati ed isolati in una camera protetta per un periodo di 8 giorni e ciò costituisce un ostacolo all’utilizzo di questo trattamento. Si stanno attualmente studiando gli sviluppi di nuovi metodi di marcatura del Lipiodol [61], soprattutto con il renio 188 che comporta una componente ã meno importante e che quindi necessita di misure di radioprotezione meno severe. Dell’utilizzo delle microsfere marcate con ittrio 90 possiamo dire che si tratta di un trattamento potenzialmente efficace, che il rischio di pneumopatie dell’ilo polmonare impone la realizzazione di una scintigrafia al 99mTc-MAA dopo iniezione intra arteriosa e che esiste un rischio di emorragia digestiva grave che non può sempre essere prevista tramite scintigrafia al 99mTc-MAA. Il regresso però, con questa tecnica, è molto meno importante che con il 131I-Lipiodol. Infine lo sviluppo di anticorpi radiomarcati (anticorpi anti-AFP o anti-ferritina) è un’altra voce di ricerca che sfocerà forse nell’identificazione di nuovi agenti terapeutici utilizzabili nella radioterapia metabolica intra-arteriosa [50].

E. Garin, P. Bourguet
Reparto di Medicina Nucleare
Centre Eugène Marquis
Rennes - Francia