Premessa
Il cancro è una delle maggiori sfide affrontate dalla medicina moderna. Una malattia (o gruppo di malattie) relativamente rara fino alla fine del XIX secolo è diventata un flagello dell’era moderna. Storicamente, la profilassi è stata l’approccio prediletto dalla medicina per eradicare una malattia. Molte malattie infettive richiamano alla memoria un grande trionfo della medicina a partire dall’epico esperimento di Edward Jenner con il vaccino contro il vaiolo nel 1796, quando inoculò nel braccio di James Phipps del materiale da una pustola sul braccio di Sarah Nelmes, sua concittadina afflitta dal vaiolo dei bovini. Per porre la prevenzione del cancro nella giusta prospettiva si devono tenere in mente i vari modi, pratici o teorici, in cui questa malattia è stata affrontata. Se prendiamo come esempio il cancro al colon, possiamo elencare le seguenti possibilità in ordine ascendente di complessità:

1) L’eliminazione di tutti i fattori causali;
2) La profilassi con un singolo vaccino privo di effetti collaterali;
3) Una terapia semplice, efficace, sicura e non costosa (un’analogia clinica sarebbe il trattamento corrente della faringite streptococcica con un breve ciclo di antibiotici);
4) La chemioprofilassi,
5) La profilassi mediante individuazione e terapia nella fase premaligna o inizialmente maligna; e,
6) La chirurgia e/o chemioterapia.

Di queste sei opzioni, le prime tre sono inesistenti da un punto di vista realistico, la quinta viene impiegata con risultati eccellenti ma comporta del disagio per il paziente ed ha un costo elevato, mentre l’ultima è deludente nello stadio avanzato della malattia. E’ per questo che la quarta opzione, la chemioprofilassi, si è rivelata la più realistica per colpire la morbilità del cancro al colon e la mortalità ad esso dovuta. In questo articolo presento una visione d’insieme del concetto di profilassi del cancro, sintetizzo i vari approcci alla chemioprofilassi contro il cancro al colon e tratto dei recenti sviluppi che possono rivoluzionare il nostro approccio ad uno dei tumori più letali del mondo industrializzato. La profilassi del cancro può essere primaria, secondaria e terziaria. La Profilassi primaria si occupa dei fattori eziologici prevenibili del cancro. Rinunciare al fumo è un ottimo esempio di un efficace intervento di profilassi primaria contro il cancro ai polmoni. Nella profilassi secondaria le condizioni premaligne vengono individuate e trattate nei soggetti a rischio. Lo screening colonoscopico con rimozione di polipi benigni al colon (la fase premaligna nella carcinogenesi al colon) rappresenta un simile intervento. Nella Profilassi terziaria detta anche chemioprofilassi un agente naturale o farmacologico viene somministrato a soggetti a rischio per prevenire lo sviluppo o la ricomparsa del tumore. Negli ultimi due decenni c’è stato uno sforzo esteso per sviluppare delle strategie efficaci per la chemioprofilassi del cancro al colon.

Biomarcatori della biologia tumorale
Le due colonne su cui poggiano i nostri sforzi per prevenire il cancro al colon sono la biologia del cancro al colon e i biomarcatori. Ci sono stati progressi significativi nel primo campo. Benchè tutte le risposte non siano ancora disponibili, risulta ora chiaro che la carcinogenesi al colon è un processo lungo che richiede anni (talvolta decenni) dall’alterazione cellulare iniziale allo sviluppo della malattia metastatica che uccide l’ospite. La “sequenza adenoma-carcinoma”, il fatto cioè che il cancro al colon è preceduto da una fase adenomatoide, è cosa risaputa. Risulta inoltre chiaro che la carcinogenesi al colon è caratterizzata da un susseguirsi di alterazioni molecolari che coinvolgono i processi cellulari basilari come la proliferazione cellulare, la marcatura delle cellule e l’integrità del DNA. Si sa inoltre che esiste un’interazione importante fra i geni, la dieta e i farmaci. E’ tuttavia poco compreso il motivo che sposta l’equilibrio fra queste tre forze in modo che una cellula del colon non riesca a mantenere il suo assetto fenotipico normale. Tale informazione potrebbe risultare fondamentale, dal momento che indicherebbe il primo passo verso una prima profilassi del cancro al colon. Poiché la malattia presenta un decorso lungo, risultò evidente che per fare dei progressi in un tempo ragionevole, gli studi di profilassi non dovevano usare lo sviluppo del cancro al colon come punto terminale. Si ritenne di conseguenza che si dovessero invece usare biomarcatori intermedi del cancro al colon. In senso lato, un biomarcatore è la proprietà o l’analita che viene analizzato per monitorare una biologia tumorale significativa. Un surrogato biomarcatore del punto estremo o un biomarcatore intermedio del punto estremo è una proprietà che è correlata con l’incidenza del cancro e/o indica un probabile sviluppo di cancro. I polipi al colon, ad esempio, sono stati usati con successo come biomarcatori in molte prove. Si è di recente notato che i focolai aberranti in cripte, una costellazione di cripte morfologicamente anormali, procedono verso lo sviluppo di un adenoma. Alcuni studi su uomini e animali, molto convincenti se non del tutto definitivi, hanno evidenziato che questi focolai possono essere degli ottimi biomarcatori del cancro al colon. Si sono cercati nell’ultimo decennio altri marcatori, derivati dallo studio della cinetica delle cellule del colon come la proliferazione e l’apoptosi, o legati alla biologia tumorale come mutazioni genetiche, come geni APC, ma ad oggi non sono stati ancora confermati.

Agenti chemioprofilattici
Si è svolto un intenso lavoro per identificare gli agenti, naturali o farmaceutici, che potessero prevenire il cancro al colon. La tabella 1 (a lato), per nulla esaustiva, elenca i gruppi rappresentativi degli agenti studiati. Benché sia una soluzione concettualmente allettante, la fibra vegetale non sembra reggere alle indagini di recenti studi. Tuttavia, prove su animali hanno dimostrato che gli effetti protettivi di fibre dietetiche sullo sviluppo del cancro al colon dipendono dalla natura e dall’origine della fibra. La crusca di frumento sembra inibire l’oncogenesi nel colon in modo più costante della crusca di avena o di granturco. La cosiddetta frazione lipidica della crusca di frumento ha forti proprietà inibitorie contro il tumore al colon, ma i suoi composti biologicamente attivi sono tuttora sconosciuti. Fra gli agenti presenti in natura, la curcumina, per secoli una componente innocua di diete asiatiche, promette molto. La curcumina e composti correlati influenzano la cinetica cellulare del colon (1) e hanno dato buoni risultati contro il cancro al colon in test sugli animali.

L’era dei FANS
Kune e colleghi riferirono un’osservazione determinante nel 1988 (2). Durante ricerche sui fattori che potevano variare l’incidenza del cancro al colon a Melbourne, in Australia, notarono che l’uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) era collegato con un calo di circa il 50% dell’incidenza del cancro al colon e della mortalità ad esso dovuta. Confermata da circa una ventina di studi effettuati su più di un milione di soggetti, questa osservazione ha spinto a sfruttare i FANS come agenti chemioprofilattici contro il cancro al colon. Tali studi epidemiologici hanno conferito un’ “importanza umana” a innumerevoli studi effettuati sugli animali e a livello clinico sul ruolo dei vari FANS nel cancro al colon. Nel 1973, mentre lavorava presso la Brandeis University, Lawrence Levine fece la prima osservazione che un FANS altera il cancro al colon.(3). Questo investigatore di talento dimostrò che la indometacina diminuiva di circa il 50% la dimensione dei fibrosarcomi nei topi. Nel 1980 Pollard et al. riferirono di un lavoro più esteso che dimostrava che la indometacina preveniva il cancro al colon negli animali. (4). Numerosi studi hanno sviluppato queste osservazioni, documentando in modo definitivo che i vari FANS, compresa in particolare l’aspirina, proteggono dal cancro al colon quando vengono somministrati nella sua fase iniziale o post-iniziale. Attorno allo stesso periodo, Waddell osservò che la indometacina fece regredire del tutto un tumore desmoide al mediastino in un paziente con una poliposi adenomatosa familiare (FAP); l’indometacina venne somministrata per controllare il dolore provocato dalla pericardite dovuta al tumore che urtava contro il pericardio. (5-7). Il Sulindac, usato su altri pazienti come alternativa più sicura della indometacina, si dimostrò pure efficace. Un’altra osservazione importante di Waddell e colleghi è che anche il Sulindac fa regredire la poliposi al colon nei pazienti FAP. Queste osservazioni, effettuate con un esemplare acume clinico, hanno portato ad una serie di studi ufficiali che dimostravano due proprietà significative del Sulindac contro il FAP: può prevenire lo sviluppo dei polipi e può anche far regredire polipi già stabiliti. (8). Fino a che punto alcuni fra i molti FANS possano alterare la carcinogenesi al colon è oggi oggetto di molte ricerche. Molti laboratori in tutto il mondo, incluso il mio, hanno studiato come una piccola molecola come l’aspirina, il prototipo dei FANS, può influenzare drasticamente il complesso processo della carcinogenesi al colon. (9,10). E’ evidente che i FANS agiscono su molti processi, che portano tutti alla riduzione della massa delle cellule tumorali. Dopo tutto, ogni tumore è in sostanza una massa di cellule, che esiste violando i meccanismi omeostatici che mantengono il perfetto equilibrio, il rinnovo e la morte delle cellule. Quindi i FANS: inibiscono la proliferazione cellulare (direttamente o inibendo la sintesi delle prostaglandine); inducono l’apoptosi (direttamente e in piccola misura agendo sul COX); inibiscono l’attivazione di agenti cancerogeni, e forse esaltano la sorveglianza del sistema immunitario (agendo sull’espressione dell’antigene HLA). Molti altri meccanismi sono stati descritti e ci si aspetta che i prossimi anni chiariscano quale di queste strade possibili sia veramente significativa per l’importante effetto dei FANS sul cancro al colon. Che ci sia qualche strada inutilizzata degli effetti dei FANS sui molti tributari della carcinogenesi al colon resta ancora incerto. Avendo valutato a fondo l’effetto dei FANS sul COX, abbiamo proposto un modello che postula che i FANS inibiscono più di una via, ognuna capace da sola di bloccare la carcinogenesi al colon. (11). Tale ridondanza assicura la grande possibilità di successo dei FANS e può, difatti, risultare necessaria data la variazione fenotipica che le cellule di una neoplasia al colon presentano. Questo modello venne proposto per rispondere al bisogno di riconciliare una moltitudine di osservazioni antitetiche, se non addirittura conflittuali, sul meccanismo d’azione dei FANS sulla cinetica delle cellule del colon. Dal momento che COX è il bersaglio più conosciuto dei FANS, fu generalmente pensato che l’inibizione del COX spiegasse i loro effetti. A causa di alcune osservazioni assurde, abbiamo indagato questo argomento in modo sistematico. Abbiamo identificato una linea cellulare di cancro al colon priva dell’espressione di isozimi COX-1 e COX-2 e abbiamo dimostrato che i FANS ottenevano lo stesso effetto antiproliferativo e proapoptotico su queste cellule che avevamo dimostrato prima, un anno fa, su cellule che presentavano il COX (12). Studi successivi effettuati da vari gruppi hanno confermato la nostra osservazione.

Il bisogno di agenti migliori
Perché un agente chemioprofilattico sia clinicamente utile, deve rispondere a vari criteri. Ad un dosaggio minimo deve essere efficace, privo di effetti collaterali significativi, non costoso e pratico da somministrare. Il criterio della sicurezza assume un’importanza particolare quando si parla di un agente chemioprofilattico. La chemioprofilassi è molto diversa dalla chemioterapia; in quest’ultima anche una tossicità significativa diventa accettabile per salvare la vita di un paziente con un cancro in stadio già avanzato. Nella chemioprofilassi, ad un soggetto a rischio di cancro al colon verrà somministrato per molti anni, se non per il resto della sua vita, un composto contro un cancro che lui/lei potrebbe non sviluppare mai. I FANS presentano un ampio spettro di effetti collaterali, alcuni dipendenti dal dosaggio e altri rischiosi per la vita. Anzi, nel 1998 negli USA si verificò lo stesso numero di decessi da AIDS che da complicanze gastrointestinali indotte dai FANS. Dal momento che un basso dosaggio di aspirina, come si usa nella profilassi cardiaca, non sembra proteggere dal cancro al colon, si è manifestato un bisogno evidente di agenti più sicuri. (13). Ancora, i FANS riducono di circa il 50% l’incidenza del cancro al colon e la mortalità ad esso dovuta. E’ chiaro che un maggior grado di efficacia sarebbe desiderabile contro una malattia che uccide circa 56.000 persone all’anno solo negli USA, dove i costi diretti per la cura di pazienti con cancro colon-rettale ammontava a $ 5,2 miliardi nel 1998.

Inibitori COX-2, FANS rilascianti ossido di azoto e altri agenti
La gravità e il numero di effetti collaterali dei FANS uniti alla scoperta del COX-2, che a differenza del COX-1 non è presente nell’organismo, portò alla scoperta di inibitori selettivi COX-2 quale alternativa più sicura rispetto al tradizionale FANS. In effetti, l’aspettativa iniziale sembra essere stata soddisfatta, almeno in parte, e gli inibitori COX-2 godono di un ampio utilizzo clinico. Per quanto riguarda la profilassi del cancro al colon, il verdetto sugli inibitori COX-2 non è ancora disponibile. Studi effettuati sul cancro al colon negli animali dimostrarono che questi composti ottenevano un’inibizione sbalorditiva maggiore del 90% nello sviluppo del cancro al colon. Uno studio approfondito effettuato da Steinbach e colleghi dimostrò che in pazienti FAP il Celecoxib, un inibitore COX-2, ottenne risultati modesti in dosaggi clinicamente sicuri: il numero e la dimensione dei polipi al colon furono ridotti di circa un terzo (14). Forse questo rispecchia la necessità di inibire più di una delle vie di sviluppo della carcinogenesi al colon. Si attendono con impazienza i risultati di prove cliniche, tuttora in corso, che valutano l’efficacia degli inibitori COX-2 contro il cancro sporadico al colon. Un progresso parallelo è stato la sintesi e lo sviluppo di FANS rilascianti ossido di azoto, studiati da P. del Soldato(15). Questi composti consistono di un FANS tradizionale al quale è legato in modo covalente un ossido di azoto che libera la propria parte caratterizzante. Essi uniscono così gli effetti dei FANS alle proprietà dell’ossido di azoto (-NO), una molecola essenziale non solo per la fisiologia cardiovascolare ma anche per altri sistemi, incluso il colon. Inoltre, i primi esiti indicano un maggior profilo di sicurezza rispetto ai corrispondenti FANS tradizionali. I nostri studi, effettuati mediante un sistema di coltura tissutale, indicano che i FANS rilascianti ossido di azoto sono migliaia di volte più efficaci rispetto ai loro composti progenitori nel variare in modo positivo la cinetica cellulare del cancro al colon. (16). I nostri studi sugli animali, tuttora in corso, sembrano confermare tali risultati, ma dobbiamo attendere che vengano portati a termine. La domande se i FANS rilascianti ossido di azoto risponderanno ai criteri richiesti ad un agente chemioprofilattico efficace contro il cancro al colon richiede ulteriori studi e certamente prove cliniche su esseri umani. Altri sforzi meno progrediti in questo settore comprendono l’uso di peptidi a trifoglio, FANS bipolari ed enantiomeri di certi FANS. Mirano tutti a ridurre al minimo la tossicità (significativa) dei FANS tradizionali.

Il Futuro
La chemioprofilassi del cancro al colon si presenta come una possibilità molto realistica. Difatti, ci sarebbe da meravigliarsi se gli intensi sforzi applicati oggi, basati su 30 anni di studi di biologia del cancro, non approdassero ad un piano di profilassi pratico e applicabile. A questo punto esiste una conoscenza di fondo tale da permettere la formulazione di approcci determinati dai loro stessi meccanismi. Inoltre, la validazione di biomarcatori più recenti dovrebbe semplificare le analisi cliniche, un passo necessario nelle procedure di valutazione dei composti più adatti. Si dovrebbe senz’altro anticipare che, identificati tali agenti, si dovranno affrontare questioni sociali come l’allocazione di risorse e l’identificazione di gruppi di riferimento ottimali. Problematiche parallele, ma non meno importanti, saranno l’impatto di tali informazioni sugli aspetti sociali di soggetti in terapia chemioprofilattica come, ad esempio, la possibilità di essere assicurati e le prospettive di lavoro . Nel riflettere sul futuro della chemioprofilassi, è utile ricordare il percorso iniziale dello screening del cancro cervicale introdotto da G.N.Papanicolaou verso la metà del secolo scorso. Finalmente accettato, è ora il metodo completo più efficace di prevenzione del cancro nella storia, che ha salvato milioni di milioni di vite. Dati gli attuali progressi nel campo della chemioprofilassi, ritengo che il nostro ottimismo riguardo alla futura eradicazione del cancro al colon sia giustificato.

Basil Rigas
Professor of Medicine
New York Medical College - Valhalla (NY)