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Introduzione

Il carcinoma polmonare è oggi il killer per eccellenza dei fumatori nei paesi industrializzati nonostante che per vari decenni siano stati fatti innumerevoli tentativi per modificarne la prognosi. L’epidemiologia attuale del carcinoma polmonare offre dati drammaticamente evidenti. In Italia 35.000 nuovi casi per il 1999 di cui 1/3 in fumatrici. La mortalità per cancro polmonare è raddoppiata dal 1960 al 1980 ed è triplicata nel 1999 passando dal 10% al 30% e si è assestata sul rapporto 95 casi per 100.000 individui. Muoiono per carcinoma polmonare più persone che per le tre più comuni neoplasie insieme considerate interessanti il colon-retto, mammella e prostata. Inoltre, al contrario di questi ultimi tipi di tumore, con la terapia chirurgica nelle forme iniziali resecabili, la guarigione non è assicurata. E’ necessario dunque individuare prima che si ammalino gli individui fumatori predisposti al cancro polmonare (1)
L’altra malattia polmonare dei fumatori, la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è frequentissima e rappresenta la prima causa di ore lavorative perdute e la terza causa di morte dopo le malattie cardiovascolari ed i tumori. Colpisce il 20% della popolazione al di sopra dei 60 anni ed è in aumento essendo stimata oggi in Italia intorno ai 7.000.000 di individui affetti. Non si può prevedere quale fumatore si ammalerà e se si ammalerà di tumore polmonare o di BPCO. Si sa però che entrambe le malattie hanno come denominatore comune la predisposizione genetica, il tabagismo, l’infiammazione e l’infezione cronica delle vie aeree, l’esposizione ambientale e professionale. L’individuo dimostra comunque una chiara predisposizione ad ammalare di qualche forma di pneumopatia e in molti casi si può evidenziare una riduzione particolarmente accentuata della clearance mucociliare, ovvero un danno marcato della permeabilità epiteliale polmonare con associati segni di immunodeficienza cellulomediata polmonare oppure chiari segni di malnutrizione. Inoltre in molti casi si è individuata una iperreattività bronchiale in individui mai esposti ai noti stress inalatori o ad altri fattori di rischio respiratorio. Tali aspetti suggeriscono una situazione personale variegata con numerosi appigli per giustificare l’insorgenza del cancro polmonare in soggetti predisposti, oppure, di BPCO negli altri casi. Così la necessità di meglio caratterizzare gli individui a rischio ha spinto la ricerca verso metodiche utili a depistare gli stati precancerosi oppure a scoprire i marcatori biologici specifici del carcinoma polmonare (2). In Italia, il fumo di sigaretta causa annualmente 90.000 morti per carcinoma polmonare (3)

Stato dell’arte

Tra i fattori noti esogeni, il fumo di sigaretta è causa di tumore o di BPCO con una frequenza 30 volte superiore nei forti fumatori rispetto ad altre cause note. Infatti benché probabilmente la maggior parte dei fumatori non ammalerà di tumore, è accertato che alla dose fumo di sigaretta sono certamente ascrivibili oltre il 90% dei carcinomi polmonari. E’ anche accertato che nella maggior parte dei fumatori entro 20 anni si realizza una accelerazione del decadimento della funzione polmonare che coincide con il quadro funzionale della BPCO. Tra le migliaia di componenti del fumo emerge il catrame contenente idrocarburi aromatici policiclici, N-nitrosamine ed agenti alchilanti di sicura azione cancerogena, oltre che vari ossidi e superossidi o radicali liberi dell’ossigeno (O2) OH, H2O2 prodotti della combustione quali il monossido di carbonio, l’acroleina, gli ossidi di azoto e metalli di transizione tutti capaci di determinare bronchite cronica tramite il reclutamento intrapolmonare di macrofagi, granulociti neutrofili con conseguente produzione di radicali liberi dell’ossigeno quali l’acqua ossigenata. Sono state documentate anche anomalie della funzione di trasporto mucociliare, suscettibilità alle infezioni,aumento del catarro bronchiale e sbilanciamento del sistema proteasi-antiproteasi. Sotto accusa sono anche l’esposizione professionale e l’inquinamento atmosferico. Tali situazioni aggiungono solo qualcosa al fumo di sigaretta e cioè l’asbesto, il nichel, cromo, arsenico, isocianati e le radiazioni ionizzanti in alcune categorie di lavoratori, mentre vengono accusati il radon, anidride solforosa e diversi tipi di particolato in forma di fumi, vapori, aerosols, gas e polveri quando si guarda all’ inquinamento ambientale. Tra i fattori endogeni del cancro polmonare e della BPCO sono citati difetti del sistema mucociliare evidenti anche in gemelli monozigoti. In tali soggetti aumenta il tempo di residenza delle sostanze tossiche a livello dell’epitelio respiratorio. Anche difetti nutrizionali, specie carenze dell’apporto di betacarotenoidi, retinolo e vit. C sono responsabili in parte dell’inizio del processo di carcinogenesi: la Vit.A ed i retinoidi sono coinvolti nella differenziazione cellulare tanto che la loro carenza porta alla metasplasia squamosa cheratinizzante (4); la VitC è un potente antiossidante ed inoltre entrambe le vitamine sono capaci di interferire con il legame tra il benzopirene ed il DNA evitando il danno che poi porterebbe al cancro. I vari tipi di cancerogeni inizialmente provocano un danno del DNA (l’adduzione del DNA e quindi la rottura dell’elica oppure modificazioni di basi quali il 5-idrossimetiltiouracile, tiamina glicole, 8-idrosside ossiguanidina) e quindi, il suo codone alterato determina la modificazione alterazioni della crescita o del metabolismo cellulare. La via finale del danno del DNA è la modificazione di uno o più geni cellulari detti oncogeni che possono avere azione trasformante (geni attivati o protooncogeni) oppure inibente la trasformazione neoplastica (oncosoppressori) attraverso la produzione di una proteina a localizzazione citoplasmatica o nucleare od un recettore per fattori di crescita. Si realizzano quindi diversi eventi molecolari, mutazioni cromosomiche, con specifiche anomalie qualitative e quantitative (delezioni, amplificazioni, traslocazioni, assai rare, mutazioni puntiformi e riarrangiamento). I protooncogeni ed i geni oncosoppressori implicati in cancerogenesi polmonare sono numerosi: la mutazione puntiforme dei cromosomi 11,12 e 1 produce gli oncogeni della famiglia ras (Ha,Ki,N) che hanno come prodotto proteine leganti GTP a livello citoplasmatico inducenti alterazioni della crescita cellulare e particolarmente correlati al fumo di sigaretta, si ritrova in circa un quarto degli adenocarcinomi polmonari e in genere nel NSCLC, mentre la delezione eterogenea (perdita di un tratto di cromosoma o di un gene) ed il riarrangiamento dei cromosomi 3p 14 e 23 in corrispondenza del suo gene 3p (braccio corto) produce un recettore Erb AB, un recettore acido retinoico e PTP, ha sede d’azione il nucleo la cui funzione non è ancora nota. Il cromosoma 13q (braccio lungo) nel suo gene Rb , ha come prodotto una fosfoproteina ad azione nucleare e regola ciclo cellulare e riparo. Il cromosoma 17p (braccio corto)nel suo gene p53 produce una fosfoproteina ad azione nucleare e controlla il ciclo cellulare, si riscontra frequentemente nel carcinoma polmonare a piccole cellule. La delezione del braccio corto del cromosoma 3 rappresenta una mutazione recessiva e il fumo di sigaretta ne induce l’espressione; si è anche scoperto che il gene responsabile del retinoblastoma RB sito sulla banda q14 del cromosoma 13 presenta delezioni omozigotiche anche nel carcinoma a piccole cellule. Il gene p53 situato sul cromosoma 17p agisce, invece, come antioncogeno regolatore del ciclo cellulare e repressore del carcinoma polmonare; quando si realizza la sua inattivazione anticorpale può svilupparsi il carcinoma polmonare. Le alterazioni genetiche coinvolgono anche alcuni enzimi; si è visto che le alterazioni del DNA causate dal fumo di sigaretta ed in generale dagli idrocarburi aromatici policiclici sono dovute all’azione esaltata degli enzimi di membrana geneticamente inducibili aril-idrocarburo-idrossilasi, 4-debridochina-idrossilasi ed alle monoossigenasi dipendenti da alterazioni sui siti polimorfici della sequenza del gene P450c che li trasforma in sostanze mutagene (cancerogene) quali il benzo(a)pirene. Nei polmoni sani di fumatori vi sono elevati livelli di addotti DNA-carcinogeni, tali livelli sono più elevati nelle fumatrici e nei soggetti con carenza di isoforma 1 dell’enzima glutatione S-transferasi. Il c-erbB-2 è un proto-oncogene responsabile della produzione di una proteina simile all’Epidermal Growth Factor, ha attività tirosinchinasica e presenta elevata espressione nell’adenocarcinoma polmonare nelle donne ed è attivata dall’estradiolo. Anomalie del numero dei cromosomi come contenuto di DNA (ploidia) è presente nell’85% dei carcinomi polmonari ad elevata malignità; l’aneuploidia caratterizza invece malati con carcinoma polmonare che sopravvivono meno a lungo rispetto a quelli con euploidia. L’amplificazione genica consiste nella produzione di copie addizionali di una sequenza genica e concerne la famiglia di protooncogeni myc (c-N-L) appartenenti ai cromosomi 8q-24, 2p-23-24 ed Ip32 presente nel 20% dei carcinomi polmonari SCLC e sembra associarsi alla capacità di metastatizzare producendo una fosfoproteina ad azione nucleare che regola il ciclo cellulare. Tra gli altri fattori endogeni, la maggior frequenza nel sesso maschile nell’età compresa tra 45 e 65 anni, è una caratteristica che sta perdendo importanza poiché la distanza statistica con l’altro sesso si va assottigliando per le note considerazioni socioambientali. Al contrario il ruolo del sistema immune, specie cellulomediato affidato ai linfociti e macrofagi, acquista sempre più significato specie nella fase di insorgenza del carcinoma polmonare, mentre nelle fasi avanzate è il sistema immune umorale che interviene con la formazione di complessi immuni ad azione bloccante la fagocitosi con effetto di enhancement diverso per i vari tipi istologici.Il carcinoma epidermoidale è in grado di provocare una risposta immune ad antigeni neoplastici maggiore degli altri tipi di tumore specie rispetto all’adenocarcinoma.

Scopo della ricerca

Ma allora che differenza c’è , se ve n’è una, tra i fumatori che sono destinati al cancro e quelli che, invece, si ammaleranno di BPCO? Ecco quale è lo scopo della presente ricerca che offre risultati molto interessanti. Ci siamo chiesti come mai un forte fumatore sano si può permettere una vita apparentemente normale? Praticando vita attiva sia intellettualmente che fisicamente quasi incurante dei noti danni del fumo? La risposta è semplice: il loro apparato respiratorio rivela solo tardivamente i danni polmonari del fumo e la loro funzionalità respiratoria si conserva normale per molti anni. In tali condizioni questo tipo di fumatore sta bene e non trova alcuna motivazione per smettere di fumare e non presentando i sintomi della BPCO come la tosse, il catarro bronchiale e la ricorrenza di infezioni respiratorie, tende a esporsi al fumo senza alcun controllo ricevendone tutto il danno possibile anche grazie all’ottima pervietà bronchiale. Ci si chiede ora se è proprio questo il tipo di fumatore che è predisposto al carcinoma polmonare. Infatti se è così, sarà possibile fare una diagnosi precoce del cancro polmonare sottoponendo tali fumatori a periodici mirati controlli clinici.

Casistica e risultati

Per verificare l’utilità clinica ed epidemiologica di questa ipotesi, abbiamo controllato 552 pazienti consecutivi ricoverati negli ultimi 5 anni presso la Divisione di Pneumologia e Terapia Intensiva Respiratoria di Perugia per BPCO e per carcinoma polmonare, le due malattie prevalentemente causate dal fumo di sigaretta. I pazienti erano confrontabili per dose fumo (pacchetti/anno), per l’età e per il sesso; di questi 311 erano malati di cancro polmonare ma risultarono ben diversi nella funzione respiratoria rispetto ai fumatori con BPCO: infatti i pazienti affetti da carcinoma broncogeno non presentavano una sensibile ostruzione al flusso aereo. I dati spirometrici dei pazienti fumatori con carcinoma polmonare sono stati confrontati con quelli di un gruppo di pazienti fumatori affetti da BPCO in fase di stabilità della malattia, ma perfettamente bilanciati per tutti i dati demografici. Le differenze sono state analizzate per la significatività statistica mediante il test t di Student per dati non appaiati (vedi tab. 1). L’analisi dei dati riportati in tabella 1 conferma senza ombra di dubbio l’ipotesi che i fumatori di sigarette, a parità di pacchi/anno fumati e di ogni altra caratteristica clinica, possono ammalarsi di cancro polmonare quando ancora non vi sono i segni di broncopneumopatia cronica ostruttiva che invece rappresenta la più comune malattia dei fumatori.

Discussione

Il 4% dei ricoveri ospedalieri in pneumologia si identifica con i DRG: 162.9, 162.3, 162.0, 197.0, 197.3, V.58.1 (cancro polmonare). Il ritratto e l’anamnesi di questo tipo di malato è sempre uguale: uomo o donna, di media età, grandi fumatori (20-60 sigarette al dì da almeno 20 anni), nati in famiglie di fumatori con una certa familiarità di cancro polmonare. Questi fumatori sono senza alcun importante problema respiratorio fino al giorno in cui un improvviso sintomo rivelatore non li ha condotti dal medico. Ma nel maggior numero dei casi era già troppo tardi: il tumore aveva superato silenziosamente il livello di guardia, era già inoperabile e ogni altra terapia non servirà che ad aumentare di qualche settimana la durata della vita. Il sintomo rivelatore può essere una emottisi oppure una polmonite lenta a guarire. A volte il fumatore va dal medico a causa di una dispnea accompagnata da dolore toracico oppure una tosse persistente da lungo tempo e che veniva attribuita ad una normale tosse del fumatore. Inoltre nei casi in cui tale tipo di fumatore si era sottoposto ad un esame spirometrico questo era risultato normale oppure solo indicativo di una malattia delle piccole vie aeree, ritenuta tipica del fumatore ma senza importanti limitazioni del flusso aereo nelle grandi vie bronchiali. In tutti i casi l’anamnesi rivelerà che il paziente non si era mai sottoposto ad un checkup (doveroso in chi fuma da anni), proprio perché non aveva alcun motivo di recarsi dal medico in quanto non aveva nessun disturbo respiratorio. In questi soggetti apparentemente normali non vi è ostruzione al flusso e la mancanza di tosse od altri sintomi respiratori induce il soggetto ad inspirare profondamente il fumo ed a consumare la sigaretta. Ciò procura un prolungamento della durata del tempo di esposizione dell’albero respiratorio ai cancerogeni inalati specie se coesiste una diminuzione della clearance mucociliare (associata spesso al quadro della bronchite cronica semplice). E’ questa una particolare forma di bronchite cronica che non si associa a broncostruzione documentabile con la spirometria e le curve flusso volume (6). Nei casi in cui vi erano sintomi, questi erano considerati normali in un fumatore. Inoltre nessuno gli aveva suggerito l’importanza della diagnosi precoce del cancro polmonare quale unica possibilità per poter sperare in una completa guarigione tramite l’asportazione chirurgica del tumore colto in fase iniziale. Infatti sarebbe stato sufficiente eseguire un controllo pneumologico consistente in una visita pneumologica, spirometria e radiografia del torace per scoprire il tumore in fase iniziale e, quindi, ancora guaribile. Al contrario, i fumatori che si ammalano di BPCO presentano una grande dovizia di sintomi a cominciare dalla tosse con espettorato abbondante ed infezioni ricorrenti respiratorie in tale quantità che sono dal medico almeno tre volte l’anno per anni e ciò, paradossalmente, li protegge dal cancro polmonare in quanto è probabile una diagnosi precoce nei casi non frequenti in cui le due malattie coesistono. Da queste osservazioni emerge una importante notizia: é possibile disegnare un ritratto del tipo di fumatore predisposto al cancro polmonare, utilizzabile per procedere alle necessarie misure di diagnosi precoce. Trattasi infatti di un forte fumatore, senza importanti sintomi respiratori che ha conservato un’ottima funzione respiratoria (spirometria normale o quasi). Questa persona dovrebbe sottoporsi a periodici controlli pneumologici essendo, a nostro avviso, a rischio per cancro polmonare. La diagnosi precoce di metaplasia o di cancro bronchiale si può ottenere eseguendo periodicamente (almeno ogni 6 mesi) presso un centro pneumologico accreditato una accurata visita pneumologica. La spirometria, broncoscopia completa di esame citoistologico e di autofluorescenza, oltre alla radiografia del torace. Il cancro polmonare in fase precoce può essere diagnosticato con la fibrobroncoscopia tradizionale solo nel 30% dei casi poiché esso è spesso invisibile alla luce bianca. La tecnica della broncoscopia con il sistema SAFE-1000 aumenta la sensibilità della ricerca del cancro polmonare di un fattore di almeno 4 migliorando nettamente la possibilità che il paziente riceva una terapia appropriata in uno stadio precoce. Tale comportamento sarà utile anche a convincere il fumatore incallito a smettere di fumare in tempo, oppure in caso di individuazione precoce del cancro, di poter accedere alla terapia radicale con ottime possibilità di guarigione completa.

Tommaso Todisco

Primario UOA di Pneumologia e Terapia Intensiva Respiratoria Azienda Ospedaliera di Perugia Ospedale Silvestrini

 

 

 

Tommaso Todisco