Anno XVII n. 3/01

Nel neonato l’inizio alla nascita di un’attività respiratoria pronta ed efficace costituisce la condizione essenziale per la sua sopravvivenza, in particolare nei casi di parto pretermine ed in altre forme di gravidanza a rischio. A sua volta, la possibilità di una ventilazione adeguata dipende dalla stabilità dell’alveolo, intesa come resistenza al collasso durante la fine espirazione, e dalla maturità biochimica e morfologica del polmone.

Quando non è stata raggiunta la piena maturazione del polmone, quasi invariabilmente, alla nascita il neonato va incontro alla sindrome da « distress» respiratorio (NRDS). Nei paesi sviluppati questa malattia costituisce a tutt’oggi la principale causa di morbosità e di mortalità perinatale. Un tempo tale patologia, nota come «malattia delle membrane jaline (MMJ)» polmonare, conduceva irrimediabilmente a morte rapida la maggior parte dei nati prematuri. Successivamente, si comprese che le caratteristiche anatomo-patologiche precoci della MMJ sono l’atelettasia e l’edema intra-alveolare da mancato riassorbimento del fluido polmonare fetale e da trasudazione di materiale dal plasma con la formazione di membrane ialine che, quindi, possono essere assenti in neonati che muoiono entro poche ore dalla nascita.

Si è quindi giunti alla considerazione che la Sindrome da Distress Respiratorio Neonatale (NRDS) è una patologia caratterizzata prevalentemente da un’inadeguata ed insufficiente produzione di surfattante (surface active) polmonare, ed a sua volta correlata, almeno in parte, all’immaturità strutturale delle cellule epiteliali (pneumociti di II tipo) deputate alla sintesi del surfattante (Van Golde e Coll, 1988). La NRDS ha una storia scientifica relativamente breve. Agli inizi del secolo fu descritta per la prima volta la cosiddetta membrana jalina in associazione con decessi da insufficienza respiratoria. Successivamente Von Neergaard nel 1929 descrisse la presenza di una interfaccia aria-liquido nei polmoni. La ricerca sull’immaturità polmonare non ha avuto sostanziali progressi fino alle osservazioni prima di Pattle (1955), che descrisse la presenza di una sostanza ad attività tensioattiva (surfattante) nella schiuma dell’edema polmonare, e poi di Clements (1957) che descrisse una sostanza analoga negli estratti polmonari. Furono, tuttavia, Avery e Mead che nel 1959 correlarono l’insufficienza respiratoria tipica della NRDS con le ridotte concentrazioni di surfattante nel liquido di lavaggio broncoalveolare di nati pretermine deceduti analizzate indirettamente con le curve quasi-statiche pressione volume (Fig 1). Una volta stabilita l’associazione fra atelettasia e membrane jaline, e la diminuita concentrazione di surfattante, la ricerca si è concentrata sullo studio dello sviluppo del sistema surfattante. Un impulso in tal senso fu dato dal notevole finanziamento della ricerca da parte della famiglia Kennedy dopo il decesso del primogenito Patrick di John Fitzgerald Kennedy. La principale manifestazione anatomo-patologica della NRDS è quindi l’atelettasia, cioè il collasso degli alveoli polmonari durante la fase espiratoria, dovuta al deficit di surfattante. Inoltre, questo significa che, rispetto ai neonati maturi, è richiesta una maggiore pressione di apertura delle piccole vie aeree durante l’insufflazione specie per il loro reclutamento; a fine espirazione gli alveoli polmonari immaturi collabiscono, ritornando ad uno stato simil-fetale, in cui gli spazi aerei sono ripieni di liquido (liquido polmonare fetale, FPL), al contrario dei polmoni maturi che, invece, rimangono areati (Scarpelli e Coll., 1981). Accanto alla NRDS, tipica del neonato prematuro, esiste quella transitoria descritta dalla Avery, causata da un ritardato riassorbimento di FPL e caratterizzata da tachipnea. Oltre a queste due entità, è descritta pure una Sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS), riconosciuta come entità clinica a se stante, già a partire dal 1967 (Asbaugh e Coll.). Quest’ultima è una sindrome relativamente comune e molto spesso letale: sembra che nel mondo circa 150.000 persone (ed in Europa circa 60.000) all’anno siano colpite da ARDS; di queste, almeno la metà muoiano, nonostante trattamenti anche aggressivi. La ARDS può insorgere come sequela di diversi stati patologici, quali gravi traumi, shock, sepsi, infezioni polmonari virali ecc. Si manifesta clinicamente con una ridotta “compliance” polmonare, con infiltrati polmonari bilaterali ed una ridotta PaO2 sostenuta da diffusi “shunt” polmonari e, spesso, resistente alla ventilazione meccanica, anche con alti valori di FiO2 (frazione parziale di O2 inspirato) e PEEP (pressione positiva a fine espirazione) (Saitto e Coll, 1983).

Incidenza e fisiopatologia della NRDS

E’ difficile stabilire con esattezza l’incidenza della NRDS in popolazioni non selezionate di neonati, soprattutto per la difficoltà di distinguere la NRDS conclamata da altre forme, solitamente più lievi, di patologie respiratorie neonatali. La diagnosi differenziale è specialmente difficile nei neonati con peso alla nascita molto basso che possono presentare il caratteristico aspetto radiologico polmonare (broncogramma aereo), ma spesso senza il rilievo anatomo-patologico delle membrane jaline, l’assenza delle quali non ostacola la diagnosi di NRDS. Studi recenti hanno indicato come l’incidenza della NRDS varia dallo 0,3% dei nati vivi nei paesi scandinavi, allo 0,8% in Svizzera fino all’1% negli Stati Uniti.

Tra i fattori che possono influenzare l’incidenza della NRDS ricordiamo per primo l’epoca gestazionale. Infatti, si è osservato come l’incidenza della NRDS è inversamente proporzionale all’epoca gestazionale, variando dal 30% circa nei nati al di sotto della 30a settimana di gestazione sino allo 0,01% nei nati a termine (Reed e Coll, 1978).

Altra variabile considerata è rappresentata dal sesso. Diversi studi hanno, infatti, messo in evidenza che la NRDS è più frequente nei maschi, con un rapporto maschi/femmine di 1,5-2. Questa differenza è presumibilmente correlata a fattori ormonali propri della differenziazione sessuale. Sembra che il testosterone, con le sue proprietà anti-estrogeniche, svolga un ruolo determinante nell’inibire, in vivo ed in vitro, la differenziazione dei pneumociti di II tipo, che sono deputati alla sintesi ed alla secrezione del surfattante polmonare. Recentemente è stato dimostrato che i feti maschi sono esposti a più alte concentrazioni di MIS (Müllerian Inhibiting Substance); questa glicoproteina, prodotta dalle cellule del Sertoli, essenziale per il normale sviluppo sessuale maschile, sembra inibire la produzione polmonare di fosfatidilcolina, uno dei principali componenti del surfattante.

E’ stata confermata una predisposizione familiare. Uno studio, infatti, ha mostrato come, in caso di neonati di basso peso, l’incidenza della NRDS sia del 90%, nel caso in cui il precedente figlio di basso peso era stato anch’esso affetto da NRDS, e soltanto del 5% nel caso in cui precedentemente non si era presentata tale sindrome.

Ad influire sull’incidenza della NRDS sono state considerate anche alcune complicazioni della gravidanza. Nelle gravidanze diabetiche sono state evidenziate significative differenze nel grado di maturazione del polmone fetale in relazione alle differenti classi di diabete gestazionale con un rischio globale di NRDS 6 volte maggiore rispetto alla popolazione normale, con un ritardo della maturazione polmonare nel diabete leggero o moderato (classi di White A, B e C), mentre nelle rimanenti classi (D, F e R) lo sviluppo polmonare appariva accelerato, verosimilmente in relazione alla sofferenza cronica ed all’incremento della produzione endogena di corticosteroidi.

Nonostante ciò, quasi tutti gli autori concordano nel ritenere che nelle gravidanze diabetiche il rischio di NRDS sia notevolmente superiore alla norma, anche con valori maturi dei test di maturità polmonare fetale; tale rischio aumentato è da mettere in relazione all’iperinsulinemia fetale, avendo l’insulina un ruolo antagonista sulla sintesi dei fosfolipidi del surfattante. Un’altra patologia in cui si osserva un ritardo della maturazione polmonare fetale è la grave alloimmunizzazione fetale.

Analogamente a quanto avviene in caso di diabete, è l’iperinsulinemia fetale, presente anche in questi casi, a svolgere un’azione antagonista verso la produzione di lecitina. Altri hanno, tuttavia, suggerito come sia la grave anemia emolitica fetale ad essere responsabile dell’ipossia fetale e quindi della ridotta sintesi di surfattante polmonare.

Un altro fattore di rischio per la NRDS è rappresentato dall’espletamento del parto per via laparotomica, effettuato prima del termine di gravidanza.

Ciò sembra dovuto alla mancata increzione di catecolamine fetali (in particolare l’adrenalina), come avviene, invece, normalmente durante il travaglio di parto senza anestesia; essa svolge un ruolo chiave nella dismissione del surfattante polmonare negli alveoli (Olver, 1981). La gravidanza gemellare è stata indicata come un fattore protettivo per l’insorgenza della NRDS. E’ stato dimostrato, tuttavia, come la gemellarità di per sé non rappresenti un fattore che accelera la maturazione polmonare fetale, a meno che non siano presenti alcune complicazioni ostetriche, quali l’ipertensione e/o la rottura prematura delle membrane, che, determinando sofferenza fetale, accelerano la maturazione polmonare fetale nella gravidanza gemellare così come nella gravidanza singola. La NRDS si osserva molto raramente nei casi di rottura prematura delle membrane (PROM) con periodo di latenza (intervallo PROM-parto) superiore a 24 ore. L’effetto protettivo è evidente nei neonati con peso alla nascita compreso tra 1.500 e 2.500 grammi e con epoca gestazionale compresa tra 33 e 36 settimane, mentre non è presente alcun beneficio in neonati di peso ed età gestazionale inferiore. Un effetto analogo è presente in tutte quelle condizioni che possono determinare un distress fetale cronico, come l’ipertensione indotta dalla gravidanza oppure quella cronica o nel ritardo di crescita intrauterino (IUGR: Intrauterine Growth Retardation) (Lee e Coll, 1976). In alcuni studi si è osservato, inoltre, che i neonati pretermine da madri che abbiano assunto eroina durante la gravidanza presentano un rischio minore di NRDS. Si è ipotizzato, infatti, che l’eroina possa influenzare positivamente la produzione endogena di surfattante polmonare. La fisiopatologia della NRDS è rimasta misteriosa sino alla scoperta del surfattante polmonare (Pattle 1955, Clements, 1957). Nel 1959 Avery e Mead, per primi, dimostrarono una carenza di surfattante in estratti di polmone di neonati morti per NRDS. Da qui, il concetto che il difetto fondamentale della NRDS è la «mancanza del fattore tensioattivo polmonare», cioè del surfattante (surface active). Tale fattore riduce la tensione superficiale (propria dell’interfaccia aria-ipofase, liquido che bagna le pareti alveolari), e che è regolata dalla legge di La Place, per cui avvicinandosi a 0 dyne/cm (0 mN/m) evita la tendenza al collasso degli alveoli durante l’espirazione), cosicché è necessaria una pressione minore per mantenere gli alveoli distesi. Normalmente alla nascita il primo respiro richiede una notevole pressione di apertura delle vie aeree per espanderle e progredire nel loro reclutamento. Con livelli normali di surfattante, che riduce la tensione superficiale, favorisce l’espansione iniziale ed il reclutamento sequenziale delle piccole vie aeree, ed impedisce il collasso degli alveoli a fine espirazione, i polmoni trattengono più del 40% del volume di aria residuo dopo il primo atto respiratorio, per cui quelli successivi richiedono pressioni inspiratorie inferiori.

Con un deficit di surfattante, i polmoni si collassano ad ogni atto espiratorio e pertanto il neonato deve compiere negli atti respiratori successivi un lavoro maggiore, pari a quello compiuto nel primo atto respiratorio.

La progressiva atelettasia e la ridotta “compliance” polmonare portano successivamente ad una serie di eventi caratterizzati da: alterazione del rapporto ventilazione/perfusione (V/Q irregolare) con ipoventilazione, ipossiemia e ritenzione di CO2 da cui uno stato di acidosi respiratoria, quindi vasocostrizione polmonare con ipoperfusione polmonare e danno endoteliale dei capillari.

Ne deriva una essudazione ricca di proteine e di fibrina negli spazi alveolari con formazione delle «membrane jaline».

Tali membrane sono, infatti, costituite da cellule epiteliali degenerate, cellule ematiche, fibrina e componenti dello strato di rivestimento alveolare (Laweryns, 1965). Le membrane jaline rappresentano così una barriera allo scambio gassoso, aggravando l’ipossiemia, l’ipercapnia, quindi lo stato di acidosi e gli eventi successivi. L’ipossiemia stessa, inoltre, sembra alterare ulteriormente la sintesi del surfattante. Negli ultimi decenni, numerosi studi hanno confermato che i polmoni di neonati con NRDS sono caratterizzati da un’elevata tensione superficiale e tendono perciò a collabire.

Questa osservazione concorda, infatti, con la presenza di quadri anormali delle curve quasistatiche pressionevolume nei polmoni di neonati con NRDS: elevate pressioni di apertura sono necessarie infatti a distendere e reclutare gli alveoli ed è presente una ridotta capacità a mantenere il volume residuo a fine espirazione, nonché una ridotta isteresi tra le curve di insufflazione e desufflazione. La riduzione della tensione superficiale è perciò di fondamentale importanza per mantenere la stabilità alveolare nel neonato in confronto ad individui adulti, anche perché il primo ha delle pareti toraciche meno rigide e, di conseguenza, le forze che si oppongono al collasso alveolare sono di minore entità. Differenti teorie sono state proposte per definire l’etiopatogenesi della NRDS, la maggior parte delle quali sottolinea il ruolo fondamentale di una carenza di surfattante secondaria alla prematurità.

La vasocostrizione polmonare con ipoperfusione, il parto mediante taglio cesareo, lo scompenso cardiaco sinistro, bassi livelli di plasminogeno in circolo, difetti della coagulazione con tendenza all’ipercoagulabilità e fattori immunologici, sono altre condizioni di volta in volta considerate quindi responsabili della malattia.

Sistema surfattante del polmone

Il surfattante polmonare è un complesso di natura lipoproteica, ad alto potere tensioattivo, che riveste l’ipofase sulla superficie degli alveoli polmonari e delle vie aeree terminali. Per meglio comprendere la funzione fisiologica del «sistema surfattante» è opportuno fare alcune premesse di ordine anatomico e funzionale. Le strutture fondamentali della superficie alveolare sono rappresentate: a) dalla parete alveolare, delimitata da uno strato di cellule alveolari interrotta talvolta dai pori o canali di Kohn, che costituisce la superficie delimitante esterna degli alveoli. Sono presenti due tipi di cellule alveolari: le cellule di tipo I che costituiscono l’85% delle cellule epiteliali alveolari e che contengono materiale lipoideo; le cellule di II tipo (pneumociti), più grandi, contenenti inclusioni citoplasmatiche granulari e, sulla loro superficie, microvilli. Quest’ultimo tipo di cellule contiene quindi numerosi enzimi che sarebbero deputati alla sintesi ed alla secrezione del «surfattante»; infatti, le loro inclusioni costituirebbero il presecreto dello stesso «surfattante». Esse, inoltre, sarebbero anche dotate di attività fagocitaria. b) Dallo strato delimitante dell’alveolo costituito da un film continuo, probabilmente liquido, che riveste la parete ed i pori e che costituisce la superficie di contatto con l’aria contenuta nell’alveolo. L’insieme della fase liquida dello strato delimitante dell’alveolo è chiamato strato basale o ipofase, e la superficie di questo strato delimitante è chiamata film di superficie o interfacie aria-ipofase. I surfattanti presenti nello strato delimitante sarebbero presumibilmente concentrati a livello dell’interfaccia aria-ipofase, in modo che i gruppi polari (idrofili) della molecola si orientino nella fase liquida ed i gruppi non polari (idrofobi) nella fase gassosa. Così disposti i surfattanti hanno come funzione fisiologica principale quella di ridurre la tensione superficiale a livello dell’interfaccia aria-liquido all’interno del polmone, conferendo quindi stabilità agli alveoli, prevenendone il collasso, al termine dell’espirazione. E’, inoltre, importante ricordare altre funzioni biologiche del surfattante, quali: un ruolo antiedema, esercitato mediante il controllo dei movimenti transepiteliali dei fluidi; la stimolazione della fagocitosi di batteri ad opera dei macrofagi, risultando così implicato nei meccanismi di difesa del polmone. Chimicamente il surfattante è composto per circa il 90% da lipidi e per il 5-10% da proteine specifiche e, probabilmente, da carboidrati. Tra i lipidi troviamo fosfolipidi con attività tensioattiva ed altri fosfolipidi non tensioattivi, colesterolo ed altri lipidi neutri. I fosfolipidi con attività di superficie sono rappresentati da: lecitina, in particolare la lecitina disatura, ossia saturata con due molecole di acido palmitico (fosfatidilcolina, PC), lisolecitina, fosfatidilglicerolo (PG) e sfingomielina, fosfatidiletalonamina. Da un punto di vista quantitativo la sostanza più importante è la lecitina disatura (PC), mentre il PG rappresenta quantitativamente il secondo più importante costituente del sistema surfattante polmonare (circa l’11% dei fosfolipidi tensioattivi). La sua importanza è stata confermata da alcuni studi clinici che hanno dimostrato come i neonati pretermine, nei quali il surfattante contiene scarse quantità di tale lipide, presentano un rischio più elevato di NRDS con esito infausto. Il ruolo dei fosfolipidi nel conferimento delle proprietà di superficie al surfattante fu stabilito immediatamente dopo l’isolamento di tali composti. Soltanto nel 1973 proteine specifiche del polmone sono state riconosciute come facenti parte del sistema surfattante. Negli ultimi anni 4 proteine specifiche sono state purificate e parzialmente caratterizzate, rendendo così possibile lo studio delle loro proprietà e degli effetti esercitati sulla funzione, sul metabolismo e sulla struttura del surfattante. Secondo la nomenclatura proposta da Possmayer (1988), tali proteine sono SP-A, SP-B, SP-C e SP-D. Sono state classificate in due gruppi, in base alla loro solubilità in acqua od in solventi organici. Del gruppo delle idrosolubili fanno parte la SP-A e la SP-D; mentre la SP-B e la SP-D costituiscono piccole proteine idrofobiche derivanti dal clivaggio di pre-proteine di dimensioni maggiori. Nel ciclo metabolico del surfattante le proteine sembrano avere svariate e talvolta sovrapposte funzioni. La SP-A e la SP-B partecipano, infatti, alla trasformazione calcio-dipendente dei «corpi lamellari» in «mielina tubulare», fenomeno che vedremo molto importante nella secrezione del surfattante. La SP-A, inoltre, svolge una funzione nella regolazione del flusso di surfattante in entrata ed in uscita dalle cellule di tipo II, mediante legame con uno specifico recettore presente su tali cellule, oltre a sembrare implicata nei meccanismi di difesa del polmone. La SP-D è stata isolata recentemente e sembra avere molte analogie di sequenza e funzionale con la SP-A. Tuttavia, il suo ruolo nel sistema surfattante è ancora oggetto di ipotesi. Sembra che l’estrazione selettiva di questa proteina dal surfattante apparentemente non alteri le proprietà tensioattive, ma potrebbe avere una funzione nel modulare le difese immunitarie dell’ospite. Il surfattante polmonare, così composto, viene prodotto relativamente tardi durante la gestazione attraverso un complesso ciclo metabolico. La sua sintesi inizia tra la 25a e la 30a settimana di gestazione, raggiungendo la capacità di stabilizzare gli alveoli verso la 33a-36a settimana. La produzione del surfattante avviene nel reticolo endoplasmatico e rugoso dei pneumociti di tipo II, che cominciano a differenziarsi tra la 20a e la 24a settimana (stadio alveolare dello sviluppo morfologico del polmone fetale). Per tale differenziazione è necessario uno stretto contatto con i fibroblasti che producono un peptide conosciuto come «fibroblast pneumocyte factor», il quale favorisce la sintesi dei composti tensioattivi; la sua funzionalità è controllata dai glucocorticoidi. Sia la frazione lipidica che quella proteica vengono, quindi, sintetizzate dai pneumociti di tipo II ed accumulate, prima della secrezione, in organelli intracellulari chiamati «corpi lamellari» con un meccanismo di trasporto intracellulare. La secrezione avviene poi per esocitosi, mediante la fusione della loro membrana esterna con quella plasmatica apicale della cellula (secrezione merocrina) e conseguente diffusione del loro contenuto nello spazio alveolare. Il surfattante secreto negli spazi alveolari può poi subire tre differenti destini: riciclaggio, degradazione o rimozione. Nel riciclaggio i componenti vengono riutilizzati, dopo ricaptazione da parte dei pneumociti tipo II e reinserimento nei corpi lamellari. Alternativamente, il surfattante può essere degradato ed i suoi componenti riutilizzati per la sintesi di nuovi lipidi e proteine senza uscire dai pneumociti, oppure può essere rimosso dal sistema in forma di molecole intatte o di prodotti di degradazione quali gli acidi grassi.

Liquido polmonare fetale

Nel feto, una volta secreto dai pneumociti di tipo II, il surfattante viene riversato nel liquido che riempie gli alveoli (FPL) in concentrazioni crescenti con il progredire dell’età gestazionale. Il FPL è un ultra-filtrato del plasma fetale, poiché ha una composizione simile, e costituisce oltre il 60% del peso del polmone fetale. Il FPL viene sostituito iso-volumetricamente alla nascita da aria ed ha un volume corrispondente alla capacità funzionale residua (FRC) del polmone. Mentre durante la vita intrauterina il volume del FPL non sembra subire notevoli variazioni, come dimostrato in numerosi studi animali, alla nascita viene eliminato attraverso due meccanismi: fuoriuscita dalla trachea a causa della compressione del torace durante il passaggio del feto in vagina, ma soprattutto riassorbimento nel circolo ematico attraverso i linfatici (Adams e Coll, 1971). La velocità di riassorbimento del FPL è direttamente correlata alla maturità fetale. Infatti, nei casi di immaturità il flusso linfatico e la velocità di riassorbimento del FPL sono molto più lenti rispetto al neonato a termine. Quindi alla nascita, durante il primo atto respiratorio, si stabilisce un’interfaccia aria-liquido tra l’aria che arriva ed il liquido polmonare che comincia ad essere riassorbito; molto probabilmente il surfattante presente nel FPL comincia anche ad orientarsi a livello dell’interfaccia costituendo così lo strato delimitante dell’alveolo (Fig.2). Il riassorbimento completo del FPL coincide quindi con lo stabilirsi di un normale strato di rivestimento alveolare costituito dal surfattante, il quale deriva in parte dall’accelerata attività secretoria delle cellule di tipo II con l’inizio del respiro, ed in parte dal surfattante presente nel FPL non riassorbito.

E’, infine, importante prendere in considerazione varie condizioni in grado di alterare il sistema surfattante. Tra queste troviamo:

a) immaturità dei processi metabolici e degli enzimi deputati alla sintesi del surfattante, presenti in bassa concentrazione, come spesso si è osservato in caso di acidosi;

b) inadeguata secrezione delle cellule di tipo II che possono andare incontro a degenerazione per asfissia fetale acuta;

c) mancanza dei precursori del surfattante (ischemia polmonare, basse concentrazioni ematiche, ecc);

d) inibizione del surfattante (fibrinogeno, trasudato plasmatico, ecc);

e) scarso riassorbimento alla nascita del FPL, per insufficiente circolazione ematica e linfatica, con conseguente mancata formazione dello strato delimitante dell’alveolo.

Movimenti respiratori fetali (FBM)

Sebbene i movimenti respiratori fetali in utero siano stati osservati dal 1787, soltanto a partire dal 1885 sono stati considerati come un fenomeno fisiologico caratterizzato da episodi di respiro spontaneo che si alternano a periodi di apnea. Nonostante la preoccupazione principale di tutti gli autori si sia focalizzata sulla respirazione perinatale e sul ruolo fondamentale rappresentato dalla comparsa di movimenti respiratori e del respiro alla nascita, rimangono ancora poco chiari gli interrogativi riguardanti l’inizio ed il mantenimento dei movimenti respiratori in utero. Studi su modelli sperimentali animali hanno chiaramente messo in evidenza che il feto presenta dei rapidi, nonché periodici, movimenti respiratori spontanei a partire da età gestazionali precoci (Dawes, 1974). Si tratta di movimenti intermittenti, rapidi, per lo più superficiali ed irregolari, tanto che la loro frequenza e profondità variano notevolmente. In genere hanno una frequenza di 40-70 mov/min, presentandosi per circa il 50% del tempo di osservazione e costituendo circa il 90% di tutta l’attività respiratoria fetale. In alcuni studi si è inoltre osservato come i FBM sono associati ad un aumento della FHR, della variabilità battito/battito ed ad un aumento della pressione sistolica e diastolica. Il ritmo ciclico di tali movimenti respiratori è associato con i cambiamenti dello stato di sonno del feto, osservandosi soprattutto durante la fase del sonno non-REM (a rapidi movimenti oculari). La correlazione tra i FBM e lo stato di sonno del feto, o più in particolare con lo stato comportamentale del feto, suggerisce che essi possono, in associazione con i movimenti corporei, condizionare non soltanto lo sviluppo e la crescita del polmone, ma possibilmente anche lo sviluppo del cervello fetale. Infatti, tutte le attività respiratorie fetali vengono prodotte dai movimenti dei muscoli respiratori (diaframma e, in minor misura, i muscoli intercostali) e sono probabilmente sotto il controllo del sistema nervoso centrale, che si estende dal centro respiratorio bulbare fino alle aree sottocorticali. Numerosi ricercatori hanno comunque contribuito a migliorare le nostre conoscenze sull’attività respiratoria fetale intrauterina. E’ stato infatti dimostrato un altro “pattern” di movimenti respiratori che va sotto il nome di «gasp». Essi sono meno frequenti dei precedenti (1-4 mov/min) e si presentano periodicamente come sforzi inspiratori profondi per altri casi come sforzi espiratori o “grunting”. Va inoltre ricordato che il feto occasionalmente tossisce (brevi sforzi espiratori), può avere accessi di respirazione ad alta frequenza in risposta ad ipertermia, e che per 6-12 volte al giorno emette ingenti quantitativi di fluido polmonare dal polmone, come se la sua capacità funzionale residua fosse diminuita. Per lo studio dei FBM sono state utilizzate varie tecniche indirette, quali quelle basate sulla collocazione di trasduttori di forza intorno alla trachea e sulla parete toracica ed addominale materna o, più recentemente, quelle ultrasonografiche.

E’, infatti, dal 1970 che varie tecniche ultrasonografiche, tra cui l’esame bidimensionale in “real-time” e successivamente il Color Doppler, sono state utilizzate per evidenziare i movimenti respiratori nel feto umano. Normalmente si è osservato che il liquido polmonare fetale viene riversato nella cavità amniotica in quantità maggiore durante i FBM rispetto ai periodi di apnea. Tuttavia, mentre lo scambio del fluido amniotico associato con i FBM è stato ampiamente dimostrato in feti di pecora, nel feto umano tale fenomeno non è stato osservato finché le tecniche Doppler non sono state applicate per lo studio del tratto superiore delle vie respiratorie. Furono per primi Chiba e Coll. (1985) ad elaborare un metodo ultrasonografico per lo studio del flusso fetale intratracheale.

Nel 1991 altri Autori hanno studiato l’anatomia e la funzionalità respiratoria nelle vie aeree superiori (orofaringe, laringe e trachea) di 10 feti normali, combinando l’ecografia bi-dimensionale con il Color Doppler. Tale studio è stato poi ripreso nel 1993 da Samvel e Coll., i quali hanno dimostrato come l’attività respiratoria fetale può essere determinata attraverso la valutazione dei movimenti respiratori fetali correlati alla velocità del flusso del fluido nasale evidenziato mediante color Doppler. Il flusso del fluido nasale, studiato attraverso le immagini del color Doppler, conferma quindi che i movimenti respiratori fetali favoriscono a loro volta un movimento di liquido tra la cavità amniotica e le vie aeree respiratorie fetali. Diversi sono i fattori in grado di influenzare i FBM. Tra questi troviamo:

1) età gestazionale: i movimenti respiratori fetali sono osservabili nel II trimestre di gravidanza, in epoche differenti in relazione al tipo di attività respiratoria (addominale, toracica, nasale). Insorgono comunque tutti, più o meno episodicamente, prima della 23a settimana di gestazione. In un recente studio è stato dimostrato come l’intervallo respiro-respiro e la durata della fase inspiratoria durante i movimenti respiratori fetali aumentino tra la 22a e la 35a settimana, per poi decrescere successivamente.

2) Stato acido-base e pH: Ipossia: riducendo l’ossigenazione materna tanto da indurre un notevole decremento della pO2 fetale (da 20-24 a 10-12 mmHg), si può causare una riduzione dei FBM, oltre alla riduzione dei movimenti del corpo e degli arti fetali ed alla diminuzione dell’attività REM. E’ interessante quindi notare come la risposta fetale all’ipossia è l’opposto di quanto si verifica nell’adulto, probabilmente per l’immaturità nel feto dei chemorecettori aortici. - Ipercapnia: un aumento della pCO2 materna è stato osservato indurre un incremento dei FBM sia nei feti di pecora che in quelli umani - Asfissia: una prolungata occlusione del cordone ombelicale può portare per primo alla cessazione dei FBM quindi a “gasping” fetali, consistenti in sforzi inspiratori, isolati, profondi e prolungati. - Acidemia: favoriscono i FBM sia un’acidosi respiratoria che metabolica. - Glicemia: mentre la somministrazione orale di glucosio alla madre costituisce un potente stimolo per i FBM, al contrario l’ipoglicemia li diminuirebbe.

3) Travaglio di parto: numerosi sono gli Autori che hanno osservato un significativo decremento degli FBM durante il travaglio del parto spontaneo. Probabilmente ciò sarebbe indotto dalle prostaglandine liberate durante il travaglio, oltre che dalla graduale ipossemia fetale che incorre durante le contrazioni uterine.

4) Fumo di sigaretta: da studi recenti è emerso che la diminuzione dei FBM in risposta al fumo di sigaretta è da correlare alla riduzione del flusso ematico uterino indotta dalla nicotina, con conseguente ipossiemia fetale.

5) Alcool: è stata riportata una diminuzione dell’incidenza dei FBM in risposta al consumo di alcool da parte della madre. Tuttavia, va sottolineato che l’alcool ha un’azione diretta sui FBM piuttosto che un’azione indiretta, attraverso la soppressione dell’attività REM.

6) Ormoni: un incremento dei FBM si è osservato in caso di somministrazione di estrogeni coniugati alla madre (10 mg in bolo di estrogeni coniugati), risposta questa che si associa con un aumento del flusso ematico del cordone ombelicale (Cosmi e Coll, 1998). Anche la somministrazione alla madre di betametasone (4 mg in bolo a 38 settimane) o di desametasone (4,85 mg in bolo a 29 settimane), sembra indurre un aumento dei FBM con incremento del flusso ombelicale; effetto questo che si presenta però in modo più evidente in caso di somministrazione di betametasone.

7) Aminofillina: è un sale solubile della teofillina (teofillina etilendiamina) appartenente alla famiglia delle metilxantine. Come tutte le xantine metilate è stata ampiamente utilizzata come analettico respiratorio, per il trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia e come rilassante della muscolatura liscia (bronchiale, vasale ed uterina). Recentemente sono state però introdotte altre applicazioni terapeutiche. Infatti è stata utilizzata nella prevenzione dell’apnea della prematurità, sfruttando la sua capacità di stimolare i centri respiratori bulbari. Ed ancora, per il suo effetto inibitorio sulla muscolatura liscia, attribuito all’azione bloccante sulla fosfodiesterasi (l’enzima responsabile del catabolismo dell’AMP ciclico) l’aminofillina è risultata essere in grado di inibire l’attività contrattile delle tube di Falloppio (Coutinho, 1971) e dell’utero (Cosmi, 1981). Altri studi (Cosmi e Coll, 1979) hanno messo in evidenza che l’aminofillina attraversa la placenta di coniglie gravide nella fase tardiva della gravidanza e che essa, inibendo le fosfodiesterasi, aumenterebbe i livelli plasmatici di cAMP nel polmone fetale, fattore questo importante per indurre la sintesi degli enzimi responsabili della produzione del PG, quindi della maturità polmonare fetale. Altri Autori hanno, invece, dimostrato che la ripetuta somministrazione prenatale di aminofillina a coniglie gravide agisce stimolando direttamente i centri respiratori. Su questi presupposti si basa un ultimo lavoro (Cosmi e Coll, 1996) che ha visto la somministrazione per via endovenosa di aminofillina alla madre con successiva comparsa di movimenti della parete toracica ed addominale fetale, accompagnati da un flusso di liquido a livello delle narici fetali e formazione di veri e propri vortici. Questo ha costituito il presupposto scientifico per la somministrazione intrauterina del surfattante suppletivo. Da qui l’ipotesi che tale farmaco influenzi positivamente i FBM. Nell’utilizzo dell’aminofillina è doveroso, infine, conoscere la sua farmacodinamica e la farmacinetica per non incorrere in stati di intossicazione spesso letali; infatti trattasi di un farmaco che viene assorbito rapidamente dopo somministrazione per via orale, rettale o parenterale. Si distribuisce in tutti i compartimenti del corpo; attraversa la placenta e passa nel latte materno (Cosmi, 1981). A concentrazioni terapeutiche si lega con le proteine plasmatiche per il 60%, per scendere al 40% nei neonati. Essa viene eliminata principalmente col metabolismo epatico, con un tempo di dimezzamento nel plasma di circa 8-9 ore nell’adulto e di 3,5 ore nel bambino piccolo. Somministrazioni endovenose rapide di dosi terapeutiche di aminofillina (500 mg) possono provocare una morte improvvisa, probabilmente causata da aritmie cardiache. E’ quindi opportuno somministrare l’aminofillina lentamente in un arco di 10-20 minuti per evitare sintomi tossici acuti (cefalea, palpitazioni, sensazioni di instabilità e barcollamento, nausea, ipotensione e dolore precordiale). Altri sintomi di tossicità sono tachicardia, forte irrequietezza, agitazione e vomito; questi effetti si accompagnano a concentrazioni plasmatiche superiori a 30 mg/ml. Possono verificarsi inoltre accessi convulsivi focali e generalizzati, talvolta senza segni prodromici di tossicità, alle concentrazioni plasmatiche di 25-40 mg/ml. Naturalmente questi sono inferiori se l’aminofillina viene diluita in soluzione glucosata.

Prevenzione e trattamento della NRDS

Diverse sostanze farmacologiche ed ormoni sono state sperimentate per indurre la maturità polmonare fetale (FLM) allo scopo di prevenire la NRDS (tabella I). Tra tutte le sostanze sperimentate per accelerare la FLM la somministrazione prenatale alla madre di glucocorticoidi si è dimostrata efficace per ridurre l’incidenza della NRDS e delle altre complicazioni quali l’emorragia intraventricolare (IVH) e la retinopatia del prematuro (ROP). Diversi studi clinici hanno dimostrato l’efficacia della profilassi con glucocorticoidi (Robertson, 1993) che sono stati successivamente validati mediante meta-analisi (Crowley, 1990).

Sebbene uno studio prospettico a 20 anni indichi come la somministrazione prenatale di un unico ciclo di corticosteroidi utilizzata per stimolare la FLM non determini effetti collaterali nell’adulto (Dessens AB, 2000), esistono in letteratura studi che suggeriscono come l’utilizzo terapeutico dei corticosteroidi possa risultare dannoso per il feto ed il neonato, specialmente quando vengono effettuati più cicli terapeutici (tabella 2). Nel modello animale, Ikegami e Coll (1997) hanno dimostrato come in conseguenza di tre successive esposizioni al betametasone ci sia stato un progressivo sviluppo della funzione polmonare postnatale in agnelli prematuri alle spese del peso alla nascita, che era diminuito del 27%. In uno studio analogo Sloboda e Coll (2000) hanno dimostrato come somministrazioni multiple di betametasone in agnelli prematuri siano responsabili di una riduzione del peso alla nascita, a 125 e a 146 giorni, e di un’alterazione dei livelli basali di ACTH plasmatico nel sangue del cordone ombelicale e della capacità di legare i corticosteroidi da parte dei recettori. L’effetto di ripetute somministrazioni prenatali di corticosteroidi sul feto umano è stato valutato soltanto recentemente. In un’analisi retrospettiva è stata confrontata la prognosi dei neonati prematuri sottoposti a cicli ripetuti di corticosteroidi con quella di neonati prematuri sottoposti ad un unico ciclo. Non ci sono state differenze cliniche apprezzabili nell’incidenza della NRDS, della displasia broncopolmonare e dell’IVH in relazione al numero dei cicli prenatali di corticosteroidi; la prognosi è stata simile per i neonati nati dopo 7-13 giorni dalla somministrazione di corticosteroidi così come per quelli nati dopo 1-6 giorni. Confrontati con quelli che avevano ricevuto un singolo ciclo, i neonati che avevano ricevuto ->2 cicli presentavano un peso alla nascita inferiore (<39 g, p = .02); quelli che avevano ricevuto ->3 cicli avevano un rischio di morte più elevato (odds ratio 2.8) e livelli inferiori di cortisolo plasmatico a distanza di 2 ore dalla nascita. I risultati di questo studio indicano come cicli prenatali ripetuti di corticosteroidi non migliorino la prognosi dei neonati ma siano associati con un aumento della mortalità, con una diminuzione della crescita fetale e con una prolungata soppressione della funzione surrenalica (Banks, 1999). In uno studio di coorte French e Coll (1999) hanno studiato gli effetti di ripetute somministrazioni prenatali di corticosteroidi sul peso alla nascita, sulla crescita e sullo sviluppo dei neonati pretermine. Il peso alla nascita è risultato diminuito in relazione all’aumento del numero dei cicli di corticosteroidi (p = .001); l’analisi multivariata ha confermato una riduzione del peso alla nascita pari al 9% (p = .014) ed una riduzione della circonferenza cranica pari al 4% (p = .0024). Non erano presenti miglioramenti nella mortalità o nella prognosi respiratoria; era presente una tendenza verso una malattia cronica polmonare più grave. Ripetuti cicli di corticosteroidi erano associati ad effetti sfavorevoli sul peso alla nascita senza benefici apparenti. In uno studio retrospettivo eseguito su 609 gestanti e sui loro 713 neonati trattati con cicli prenatali di corticosteroidi (da 1 fino a 12 cicli), Abbasi e Coll. (2000) hanno osservato come cicli prenatali ripetuti di corticosteroidi comportino, rispetto ai cicli singoli, una riduzione significativa nell’incidenza di NRDS nei prematuri nati da una gravidanza singola entro una settimana dall’ultima dose di corticosteroidi. Questo è risultato associato ad una riduzione della circonferenza cranica alla nascita e ad un aumento dell’incidenza delle endometriti materne. Riguardo agli effetti collaterali della somministrazione prenatale dei corticosteroidi è riportato in letteratura un caso clinico di tre neonati, le cui madri erano state trattate con differenti dosi di betametasone nel periodo prenatale, che hanno sviluppato una cardiomiopatia ipertrofica transitoria a differenti stadi, come diagnosticato con l’ecocardiografia (Yuinis e Coll., 1999). È stato ampiamente dimostrato come la somministrazione post-natale di surfattante (SS) sia efficace nel trattamento della NRDS, anche se non risulta esente da complicazioni, quali la displasia broncopolmonare (BPD); inoltre possono essere necessarie somministrazioni ripetute. Questo spiega perché si cerchi continuamente un trattamento della NRDS precoce o profilattico.

Surfattante intra-amniotico (IAS)

È nostra convinzione che l’approccio ideale al problema della NRDS sia quello della prevenzione piuttosto che quello della terapia e che il metodo profilattico più razionale sia quello di instillare surfattante suppletivo (SS) direttamente nel liquido polmonare fetale (FPL), ad esempio, o 1) alla nascita prima del primo respiro previa intubazione endotracheale della testa estratta dalla vagina o attraverso l’incisione del muscolo uterino durante l’intervento di taglio cesareo (TC); o 2) in utero con l’iniezione diretta di SS nel liquido amniotico (IAF) proprio attraverso l’ago di amniocentesi preventiva (eseguita per valutare lo stato di maturazione del polmone fetale (FLM)), ago apposto nelle vicinanze della bocca e delle narici del feto così da permettere un’uniforme distribuzione nell’ambito del FPL, lasciato l’ago dell’amniocentesi in situ, e inducendo i movimenti respiratori validi nel feto con la somministrazione di aminofillina endovenosa alla madre. Le basi scientifiche di questa somministrazione profilattica intramniotica di SS si basano su circa trent’anni di ricerca sulla dinamica dei fluidi e sugli studi di biochimica dei compartimenti del FPL e del liquido amniotico (AF). Tre gruppi di ricerca hanno tracciato il percorso: a) Adams e Coll (1963) hanno prodotto i primi studi dettagliati e sistematici sul FPL definendone la composizione organica ed inorganica, l’attività di superficie, il movimento del liquido e confrontato i dati raccolti con quelli relativi ad altri compartimenti liquidi dell’unità materno-fetale; b) Gluck e Coll (1963) hanno presentato studi meticolosi sullo sviluppo chimico del FPL e del tessuto polmonare fetale; e c) Scarpelli (1968) ha dimostrato l’origine metabolica del surfattante del FPL dal tessuto polmonare definendo i gradienti lipidici e proteici tra lo FPL e il AF. Partendo da questi dati egli ha suggerito come i fosfolipidi del liquido amniotico possano essere utilizzati per la diagnosi di maturità polmonare fetale (FLM); Gluck e Coll (1971) hanno successivamente confermato questa ipotesi. Tali studi hanno comprovato la correlazione biochimica tra FPL e AF. Due ulteriori studi hanno rafforzato alcune idee sull’importanza del surfattante del FPL per un inizio appropriato della respirazione alla nascita: 1) il surfattante del FPL è il principale substrato per la formazione delle bolle intralveolari dal FPL all’inizio della respirazione alla nascita (Scarpelli EM, 1978); il surfattante forma il film ultrasottile delle bolle che trasportano aria agli alveoli (“sacculi”), e stabiliscono il corretto scambio gassoso assicurando la stabilità degli alveoli; 2) anche dopo l’instillazione terapeutica endotracheale di SS al neonato dopo la nascita – per la prima volta riportato nello studio pionieristico di Fujiwara e Coll (1980) – è indispensabile un’attenta gestione clinica del piccolo paziente.

Possono, infatti, essere necessarie somministrazioni ripetute di SS e la posizione del neonato deve essere modificata spesso per facilitare la distribuzione uniforme di SS nell’ambito polmonare. Inoltre, devono essere tenuti in considerazione i possibili effetti collaterali dell’intubazione endotracheale e dell’instillazione postnatale di SS quali l’ipossia associata alla bradicardia a seguito dell’intubazione endotracheale ed il barotrauma. E’ necessario ricordare che durante i primi atti respiratori il neonato, specialmente il pretermine, può generare durante un atto inspiratorio una pressione intratoracica fino –70 cm di H2O, la quale causa barotrauma; 3) studi recenti hanno dimostrato come l’iniezione intramniotica di surfattante naturale (omologo) (IAS) sia in grado di prevenire l’ipoplasia polmonare come dimostrato in un modello sperimentale nei feti di coniglio sottoposti ad ernia diaframmatica congenita indotta chirurgicamente; tale metodo è efficace come la legatura della trachea (Tannuri e Coll, 1998). È indispensabile, per l’efficacia terapeutica dell’IAS, che siano presenti i movimenti respiratori fetali (FBM), perché favoriscono il passaggio del SS intraamniotico nelle vie aeree del feto. Studiando l’effetto della paralisi muscolare nel coniglio prematuro - indotta con la somministrazione di un miorilassante, il pancuronio - sulla distribuzione polmonare del destrano ferroso (una soluzione colloidale molto simile per proprietà fisico-chimiche al surfattante suppletivo) iniettato per via intra-amniotica, Galan e Coll (1977) hanno dimostrato come la paralisi muscolare impedisce la distribuzione del destrano ferroso nelle vie aeree principali e distali. Sebbene la produzione del FPL determini un suo netto efflusso in cavità amniotica, i FBM, soprattutto quelli indotti dai farmaci analettici quali l’aminofillina (A), somministrata alla madre, sono i veri artefici dell’inalazione del AF contenente SS nelle vie aeree prossimali e distali, come suggerito per primo da Cosmi e Coll nel feto umano. Un’ulteriore prova della inalazione del IAS nelle vie aeree si può trovare nello studio di Hallman e Coll (1977). In un modello di coniglio, allo scopo di studiare il metabolismo del surfattante intra-amniotico, è stato iniettato surfattante contenente dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) marcata nel liquido amniotico al 23°-27° giorno di gravidanza. Nell’arco di 44 ore, la DPPC si è distribuita al tratto gastrointestinale (45.9%), alle membrane fetali ed alla placenta (8.2%), al polmone fetale (6.6%) ed al fegato (6.6%). La captazione di DPPC è risultata maggiore nei lobi polmonari superiori rispetto agli inferiori. Non ci sono state apprezzabili trasformazioni metaboliche del DPPC nel polmone fetale. La proteina A del surfattante, che origina dal surfattante eterologo intra-amniotico, è stata individuata immunoistochimicamente nell’epitelio alveolare. Il surfattante intra-amniotico (1.500-2.000 mg/kg somministrato al giorno 25°) ha aumentato la “compliance” polmonare di neonati prematuri di coniglio di 27 giorni. È opportuno sottolineare come in questo studio i FBM erano assenti non essendo stati indotti da alcun analettico. Solana e Coll (1998) hanno dimostrato nel feto di coniglio che l’iniezione di SS, marcato con Tc99 e blu di metilene, nel liquido amniotico si distribuisce uniformemente nei polmoni. Una tecnica analoga che prevede l’uso del Tc99 viene utilizzata in senologia per l’identificazione e la biopsia del nodo sentinella (il linfonodo che funge da prima stazione per la linfa che drena dal sito tumorale). Nell’eventualità infatti che il linfonodo sentinella non risulti colpito da metastasi è possibile evitare il ricorso alla linfadenectomia ascellare, limitando quindi la radicalità dell’intervento. Cosmi e Coll (1996 a, b, c) hanno introdotto la IAS in gravidanze con grave sofferenza fetale e/o parto pretermine imminente; pertanto la somministrazione di surfattante prima della nascita si presentava come l’unico approccio. La metodica di somministrazione del IAS è la seguente: dopo aver ottenuto il consenso informato, le gestanti vengono sottoposte ad amniocentesi sotto guida ecografica al fine di eseguire i test della maturità polmonare sul liquido amniotico: l’ago è apposto nelle immediate vicinanze delle narici e della bocca fetale e lasciato in situ. La maturità del polmone fetale viene determinata con un test rapido, lo shake test: vengono cioè preparate delle diluizioni seriate progressive di LA e miscelate con 1 ml di etanolo al 95%; vengono quindi agitate per 15’’ fino al formarsi di una schiuma per poi lasciarle riposare per 15’. L’interpretazione di tale test si basa sulla valutazione della stabilità della schiuma nelle diverse diluizioni preparate. Viene considerato positivo, e quindi indice di maturità polmonare, un test nel quale si osserva un anello ininterrotto di bolle nei primi tre tubi o più (diluizione LA/etanolo di 1:2); intermedio quando è presente una instabilità della schiuma alla diluizione di 1:1; negativo quando non è presente alcuna schiuma alla diluizione di 1:1. Successivamente si procede con la determinazione del rapporto L/S (maturo con un rapporto L/S -> 2, immaturo con L/S < a 1,5, intermedio con L/S tra 1,5 e 1,9) e con la misurazione quantitativa del fosfatidilglicerolo, ed infine con la conta dei corpi lamellari, utilizzando un semplice apparecchio per la conta delle piastrine. Quest’ultima metodica utilizza uno strumento come il Coulter Counter in grado di misurare sia il volume che il numero dei corpi lamellari - la forma con la quale il surfattante si trova fisicamente sospeso nel liquido amniotico - al passaggio attraverso un campo elettromagnetico, dove elettrodi sensibili captano l’aumento della resistenza elettrica. Nel caso in cui lo “shake test” risulti negativo (immaturità del polmone fetale), vengono somministrati alla gestante 240 mg di aminofillina in bolo (in 10 minuti), seguita da un’infusione della stessa alla velocità di 0,02-0,1 mg/Kg/min. Il feto viene continuamente monitorato mediante flussimetria Doppler. Da 5 a 15 minuti dopo la somministrazione del bolo di aminofillina, vengono visualizzati in genere i primi FBM come vortici del flusso nasale attraverso le narici fetali, movimenti che si ripetono con una frequenza di 10-12/min, come viene documentato dai flussi inspiratori ed espiratori di liquido attraverso le narici fetali (Figura 3). Tale attività può essere continuamente monitorata mediante color Doppler (Figura 4). In un secondo tempo quindi è stato instillato surfattante naturale (80-120 mg in 1 ml di soluzione salina) mediante l’ago dell’amniocentesi, dirigendolo verso la bocca e le narici fetali (Figura 5). In tutti i casi trattati è stato praticato il taglio cesareo in anestesia epidurale da 60 a 150 minuti dopo la somministrazione del surfattante suppletivo. Prima di incidere le membrane amniotiche viene prelevato un campione di liquido amniotico per analizzare i FLM. I risultati di questi studi hanno dimostrato una prognosi favorevole per i neonati esposti al surfattante naturale somministrato direttamente nel liquido amniotico. Numerose sono le considerazioni che suggeriscono come sia stata ottenuta un’efficace distribuzione intrapolmonare di SS: 1) All’inizio le onde velocimetriche del liquido nasale appaiono come vortici, successivamente come FBM regolari, indotti dalla somministrazione e.v. di A alla madre; erano sostenuti e profondi e aumentavano di frequenza fino a 88/min.; erano sincroni con i FBM della gabbia toracica, così come documentato dalla ecografia e dal color Doppler. L’ingresso del surfattante nelle vie aeree del feto e la sua distribuzione per diffusione attraverso tutti i potenziali spazi aerei viene favorita dall’agitazione a tipo di vortice prodotta dai FBM; 2) I FMB ripetuti favoriscono la rapida dispersione e la distribuzione uniforme del surfattante nelle più piccole vie aeree e nei sacculi così come suggerito dai nostri studi sul feto di pecora (Cosmi e Coll) ed anche da Adams e Coll (1963); 3) Inoltre è possibile che il rilasciamento della muscolatura liscia determinato dall’A (complicazione frequente in caso di sofferenza fetale) possa diminuire la resistenza al movimento del SS attraverso le vie aeree; 4) Il decorso clinico favorevole della maggior parte dei neonati, è in accordo con il ruolo riconosciuto al FPL come primo substrato per la funzione del surfattante alla nascita (Scarpelli EM, 1978). Per concludere, vale la pena sottolineare come la IAS sia particolarmente utile nelle gravidanze nelle quali si prevede un parto imminente e non vi sia il tempo necessario affinché i corticosteroidi esplichino il loro effetto di induzione della maturità del polmone fetale, e/o in caso di grave sofferenza fetale. Per l’uso del IAS è necessario tuttavia attenersi al protocollo ed alle raccomandazioni della Tabella III Ulteriori utilizzazioni del surfattante intra-amniotico (IAS) (Tabella IV) Recentemente, diversi gruppi di ricerca hanno proposto altre possibili utilizzazioni del surfattante polmonare (tabella III). La carenza di surfattante polmonare entra nel quadro fisiopatologico dell’ipoplasia polmonare, che si associa con un’elevata mortalità neonatale. L’accelerazione del FLM con la somministrazione prenatale di ormoni è stata descritta in modelli animali di CDH. La legatura della trachea in utero (TL) è il metodo migliore per accelerare lo sviluppo polmonare e far regredire l’ipoplasia polmonare associata a CDH. Sebbene questo metodo sembri essere promettente, la sua applicazione nell’uomo è improponibile. Nel modello animale con CDH la IAS con surfattante porcino esogeno è in grado di prevenire l’ipoplasia polmonare nei feti. La IAS può divenire un’alternativa per il trattamento dell’ipoplasia polmonare ed essere utilizzata per prevenire l’immaturità funzionale e strutturale dei polmoni associata con l’ernia diaframmatica congenita (Tannuri U, 1998; Tannuri U, 1998). Poiché è adesso possibile la diagnosi prenatale della fibrosi cistica, la IAS può rappresentare in alcuni casi un appropriato trattamento. Un altro approccio possibile è l’uso del surfattante esogeno per il trattamento della sindrome da aspirazione di meconio (MAS). Questa è una grave patologia che si manifesta principalmente nei neonati a termine e post-termine. Circa il 2% dei parti può essere complicato dalla MAS con una percentuale di mortalità del 40%. Diversi studi hanno suggerito una potenziale disfunzione ed inattivazione del surfattante da parte del meconio. Studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato l’effetto del meconio nell’inattivazione del surfattante polmonare, probabilmente attraverso i lipidi, le proteine e la bilirubina contenuti nel meconio stesso. Recentemente è stato suggerito come l’effetto dannoso dei fattori inibenti il surfattante presenti nel meconio possano essere compensati dall’instillazione di abbondanti quantità di surfattante esogeno nelle vie aeree (Diniz EM, 2000). Il surfattante possiede un’attività antibatterica, come è dimostrato dagli esperimenti in vitro ed in vivo. Tale attività sembra essere più elevata per il surfattante porcino e per quello derivato dal liquido amniotico umano (Sherman MP, 1994). È stato scoperto come le proteine A e D del surfattante siano espresse nelle cellule epiteliali delle tube di Eustachio e quindi possano essere importanti nella risposta immunitaria anticorpo-indipendente nell’orecchio medio (Paananen R, 1999). Queste scoperte pongono le basi per il possibile utilizzo del IAS nella prevenzione delle infezioni dell’orecchio medio nel neonato. Inoltre, esse possono giocare un ruolo importante nella prevenzione endouterina della sindrome della morte improvvisa del neonato (SIDS). Un altro effetto del surfattante è collegato alle sue proprietà lubrificanti (Hills BA, 1994). I fosfolipidi tensioattivi del surfattante polmonare sono in grado di formare strutture piane che decorrono parallelamente alle membrane amniotiche: questi fogli di fosfolipidi con attività di superficie potrebbero essere strettamente adesi all’interno dei piani, così da aumentare la forza di tensione delle membrane, giocando un ruolo essenziale nel mantenimento dell’integrità meccanica del sacco amniocoriale. È nostra idea che il IAS possa essere preso in considerazione per la prevenzione della rottura prematura delle membrane (PROM) ed in altre patologie dell’apparato riproduttivo (Hills BA, 1995).

Ermelando V. Cosmi

Direttore del II Istituto di Ginecologia ed

Ostetricia Università degli Studi di Roma “La Sapienza”