Gennaro D'Amato

Negli ultimi anni le malattie allergiche respiratorie e, tra queste, l’asma bronchiale, che ne costituisce l’espressione clinica più preoccupante, stanno facendo registrare un notevole aumento di prevalenza e ciò per vari motivi collegati con il cosiddetto “stile di vita occidentale” (1,2). L’uomo moderno trascorre infatti gran parte della giornata al chiuso di abitazioni e luoghi di lavoro in cui l’aria è frequentemente inquinata da fumo di tabacco, polvere ed allergeni vari ed inoltre, all’aperto, è costretto ad inalare aria inquinata da gas e polveri immessi in atmosfera dagli scarichi veicolari. L’asma bronchiale insorge in soggetti predisposti per una convergenza di elementi genetici ed ambientali(Tab 1).

(tab 1) Evoluzione dell’asma bronchiale allergica

- Inizia come predisposizione genetica che è in grado di indurre già nella vita intrauterina e/o nei primi mesi di vita una sensibilizzazione IgE-mediata in risposta alle prime esposizioni agli allergeni. Questi ultimi orienterebbero infatti le risposte immunologiche del feto o del neonato verso il fenotipo linfocitarioTh2, in grado di stimolare la sintesi di IgE dai linfociti B mediante la produzione di interleuchina 4 e 13. Altri tipi di stimoli precoci, come quelli batterici, condizionerebbero invece una risposta Th1 con la produzione, da parte di queste cellule, di IFN-gamma, che non è in grado di stimolare, anzi inibisce la sintesi di IgE.

- Condiziona l’emergere, a livello delle vie aeree, di eventi infiammatori che vanno a costituire, ancora prima dell’evidenza clinica, un substrato che permane, con vari aspetti di attività, anche nei periodi intercritici, in assenza cioè di sintomi clinici.

- Determina l’insorgenza di manifestazioni cliniche stimolate dall’intervento di vari agenti quali allergeni, fattori ad attività infiammatoria per le vie aeree come ad esempio componenti dell’inquinamento atmosferico sia esterno (ozono, biossido di zolfo, polveri inalabili, ecc.) che interno (fumo di tabacco, composti dell’ambiente di lavoro, ecc.).

- Può evolvere fino ad un rimodellamento delle vie aeree caratterizzato, in particolare, dalla deposizione di collageno al di sotto della membrana basale dell’epitelio.

L’ozono, principale composto dello smog fotochimico, si forma nell’atmosfera delle città soleggiate, quali quelle dell’area mediterranea, per l’azione dei raggi ultravioletti sul biossido di azoto (N02) liberato, con gli altri gas oltre che con le polveri, dal traffico veicolare.

Ozone, the main component of photochemical smog, forms in the atmosphere of sunny cities such as those along the Mediterranean, due to the action of UV-rays on the nitrogen dioxide (N02) produced by traffic, besides other gases and dust.

La molteplicità dei fattori scatenanti e la complessità degli aspetti patogenetici rende difficoltosi i tentativi di classificazione schematica di questa malattia, che costituisce una condizione patologica dinamica, di gravità mutevole da soggetto a soggetto nonché nello stesso soggetto in momenti e condizioni diverse. Schematicamente le manifestazioni cliniche dell’asma vengono definite di tipo episodico o persistente e queste ultime sono differenziate in lievi, medie e gravi. Circa gli aspetti patogenetici dell’asma un notevole progresso nelle nostre conoscenze è stato conseguito grazie agli studi citologici ed immunologici sul liquido di lavaggio broncoalveolare, sulle biopsie endobronchiali e sull’espettorato indotto. I risultati di questi studi hanno consentito di inquadrare l’asma bronchiale come una malattia in cui giocano un ruolo importante, a livello delle vie aeree, i fenomeni flogistici, indotti da meccanismi immunoallergici e non, caratterizzati dall’intervento di vari tipi cellulari e di numerosi mediatori chimici ad attività proinfiammatoria. Nell’asma persistente l’infiammazione è presente anche nel periodo intercritico, quando cioè le crisi broncoostruttive non sono clinicamente evidenti, e ciò ha confermato la necessità di protrarre la terapia farmacologica anche in queste fasi di benessere, per evitare evoluzioni verso la broncopneumopatia cronica ostruttiva e l’enfisema polmonare.

Attività del particolato incombusto e dei gas emessi dai nostri Diesel. Questi composti agiscono favorendo l’insorgenza di infiammazione delle vie aeree ma anche stimolando, nei soggetti predisposti, la sintesi di IGE con azione adiuvante immunologica.

The action of unburnt particulate and gas released by our diesel powered engines. These compounds enhance airway inflammation and, in genetically committed individuals, they also trigger IgE synthesis by means of an immunologically adjuvant action.

Queste osservazioni sono state suffragate dal miglioramento clinico della sintomatologia asmatica che si osserva con l’uso terapeutico protratto di glucocorticoidi per via inalatoria, che agiscono notoriamente riducendo la flogosi delle vie aeree ed hanno evidenziato altresì quanto sia errato, nella terapia dell’asma, l’uso sporadico, limitato all’emergenza, dei broncodilatatori beta-2-stimolanti a breve durata d’azione (3). Questi ultimi (salbutamolo, terbutalina, fenoterolo ecc.) sono indubbiamente utili da usare in caso di insorgenza improvvisa di asma, o per prevenire il broncospasmo da esercizio fisico, ma non possono certo costituire una terapia continuativa, dal momento che non hanno effetti antiinfiammatori e tendono ad indurre tolleranza. L’asma non insorge in assenza di iperreattività bronchiale (Tab. 1). Questa condizione, che costituisce il substrato su cui vanno ad agire gli stimoli, sia immunoallergici (soprattutto aeroallergeni) che di altro tipo, ma comunque ad attività asmogena (ad esempio fumo di tabacco o gas di scarico veicolare, che hanno effetto favorente l’insorgenza di ostruzione bronchiale), può essere osservata anche indipendentemente dalla presenza di flogosi delle vie aeree ed è a sua volta espressione di una alterazione dei meccanismi omeostatici preposti al funzionamento delle varie strutture bronchiali, con conseguente squilibrio complesso che si determina a vari livelli (epiteliale, muscolare, ecc.).

CONSIDERAZIONI RELATIVE ALLE POSSIBILI CAUSE DI INCREMENTO DELLA PREVALENZA DELLE MALATTIE ALLERGICHE RESPIRATORIE NEL MONDO OCCIDENTALE

Aumento dell’interesse verso queste malattie e miglioramento delle tecniche per il loro accertamento diagnostico.

Variazioni dello stile di vita con miglioramento delle condizioni igieniche ma con aumentata esposizione a vari (in parte nuovi) allergeni.

Riduzioni delle infezioni e conseguente orientamento prevalente del sistema immunitario verso la sintesi IgE.

Aumento dell’inquinamento atmosferico (sia esterno, soprattutto di derivazione del traffico veicolare, che interno, legato soprattutto al fumo di tabacco).

Aumento della mobilità con esposizione a nuovi allergeni.

Le manifestazioni cliniche, caratterizzate soprattutto da dispnea e tosse, insorgono generalmente quando gli agenti eziologici ambientali precipitanti intervengono con particolari modalità (elevate concentrazioni di allergeni, infezioni respiratorie virali, elevata esposizione ad agenti inquinanti dell’ambiente sia esterno che interno, ecc.). L’asma bronchiale allergica insorge in soggetti definiti atopici (Tab.1). L’atopia, da intendersi come attitudine costituzionale a sintetizzare IgE in concentrazione elevata come risposta a stimoli allergenici che non sono in grado di evocare alcuna risposta IgE-mediata nei soggetti non atopici, costituisce infatti un importante fattore di rischio per lo sviluppo di asma bronchiale. I soggetti cosiddetti “atopici” hanno livelli sierici elevati di IgE, ma presentano in maniera peculiare IgE specifiche rivolte verso allergeni ambientali, siano essi di tipo stagionale come quelli veicolati dai pollini di talune piante, che quelli di tipo perenne, liberati da acari della polvere, animali domestici, muffe ecc. Negli atopici prevale a livello ematico l’attività dei linfociti Th2, che producono citochine come la interleuchina 4, la 5 e la 13 (IL-4,IL-5 e IL-13), favorenti la risposta IgE-mediata, mentre nei soggetti non atopici prevale l’attività dei linfociti Th1, che producono soprattutto interferon gamma, che non favorisce, anzi inibisce, la risposta IgE.

POSSIBILI INTERFERENZE (IPOTIZZATE E/O DIMOSTRATE) TRA AGENTI DELL’INQUINAMENTO ATMOSFERICO ED ALLERGENI POLLINICI NEL FAVORIRE L’INCREMENTO DELLE ALLERGIE DA POLLINI

Interazione tra componenti dell’inquinamento (soprattutto particolato incombusto dei diesel) e pollini con aumentato rilascio da questi di antigeni caratterizzati da allergenicità modificata.

Interazione tra agenti inquinanti e particolato paucimicronico o submicronico di derivazione vegetale.

Effetti flogistici degli agenti dell’inquinamento sulle vie aeree di soggetti esposti con aumentata permeabilità delle mucose respiratorie e facilitata penetrazione di allergeni con conseguente facilitato contatto di questi con le cellule del sistema immunitario.

Effetto adiuvante immunologico di alcuni composti dell’inquinamento atmosferico (soprattutto particolato incombusto dei diesel) sulla sintesi di IgE nei soggetti atopici.

Aumentata reattività delle vie aeree in soggetti predisposti, indotta dall’inquinamento atmosferico con conseguente iperresponsività bronchiale di questi pazienti verso gli allergeni pollinici.

Il processo di sensibilizzazione immunologica nei confronti dei principali allergeni ambientali inizia già nella vita intrauterina o nei primi mesi di vita (4,5), epoca in cui il sistema immunitario è altamente vulnerabile a vari stimoli ambientali, per cui l’impatto con gli allergeni, soprattutto quelli derivati dai Dermatophagoydes, può condizionarlo ad orientarsi verso il fenotipo Th2 (6,7) e quindi verso la sintesi di IgE da parte dei linfociti B. E’ stato infatti osservato che già nella vita intrauterina i linfociti T vengono stimolati dai comuni allergeni ambientali che attraversano la placenta (8). Nell’infanzia le manifestazioni cliniche asmatiche iniziano allorché gli agenti eziologici intervengono con modalità peculiari, costituite soprattutto da concentrazioni ambientali elevate degli agenti asmogeni ad attività allergenica e da esposizione a cospicue quantità di agenti ad azione flogistica aspecifica, non IgE-mediata cioè, per le vie aeree. In realtà si osserva che frequentemente le crisi asmatiche insorgono in seguito alla combinazione di due o più di tali fattori, che favoriscono l’instaurarsi della sensibilizzazione immunologica con l’espansione dei linfociti Th2 allergene-specifici, con l’insorgenza di infiammazione delle vie aeree e di iperreattività bronchiale. Occorre però anche riferire che secondo talune ipotesi (9), che richiedono comunque verifiche più solide, il contatto precoce con antigeni, derivati soprattutto da animali domestici, potrebbe svolgere una azione protettiva, in grado cioè di ridurre il rischio di sensibilizzazione IgE-mediata delle vie aeree e quindi lo sviluppo della patologia asmatica. A presentare asma nell’età prepubere sono soprattutto i maschi e ciò verosimilmente per il contributo di vari fattori come vie aeree più strette e con tono bronchiale aumentato rispetto a quelle del sesso femminile, nonché valori medi di IgE sieriche generalmente più elevati nei maschi che quindi sono generalmente più allergici che non le ragazze. Tale differenza tra sessi tende a scomparire nell’età postpubere, probabilmente per il venir meno delle differenze accennate. La ipotesi “igienica”, relativa all’incremento delle allergopatie respiratorie in dipendenza dall’eccesso di igiene del mondo moderno e conseguente carente stimolazione ad opera di agenti microbici, delle risposte Th1 del sistema immunitario (10,11), con prevalenza quindi delle risposte allergiche Th2, pur avendo un substrato razionale, suffragato da varie osservazioni, non si concilia con l’aumento di frequenza dell’asma a patogenesi IgE-mediata nella popolazione povera di colore degli USA. Queste persone, pur vivendo in condizioni igieniche precarie, presentano infatti un incremento nella patologia allergica respiratoria, con sensibilizzazione allergica diffusa ai Dermatophagoides oltre che agli scarafaggi, che costituiscono un agente allergenico molto diffuso in USA mentre non sembra altrettanto aggressivo in Europa. Per quanto riguarda gli agenti in grado di indurre l’insorgenza e/o le riacutizzazioni delle crisi asmatiche questi, nella prima infanzia, sono costituiti prevalentemente dalle infezioni respiratorie virali, mentre, qualche anno più tardi, il principale fattore scatenante è costituito dagli aeroallergeni, soprattutto quelli liberati dagli acari della polvere, che nei soggetti atopici stimolano la produzione di IgE, andando poi ad interagire con questi anticorpi fissati ai recettori ad alta e a bassa affinità delle cellule infiammatorie. Nell’età adulta si riduce invece l’importanza dell’atopia ed il ruolo eziopatogenetico prevalente è assunto dagli agenti infettivi e da quelli che agiscono con meccanismo irritativo aspecifico sulle vie aeree (fumo di tabacco, inquinanti dell’ambiente urbano o di quello lavorativo, ecc). Tali fattori determinano il consolidarsi della iperreattività bronchiale aspecifica. Il Dermatophagoides con i suoi antigeni, veicolati soprattutto dalle sue particelle fecali, costituisce l’agente allergenico di tipo perenne che si associa più frequentemente ad asma bronchiale (12). Ciò verosimilmente non solo per le peculiarità della risposta immunologica delle vie aeree del soggetto sensibilizzato ma anche perché gli antigeni maggiori di questi acari presentano una attività enzimatica proteolitica, la quale favorisce l’apertura delle giunzioni strette delle mucose delle vie aeree e la conseguente migrazione dell’allergene stesso nella sottomucosa con amplificazione della risposta flogistica (13). Particolare interesse riveste poi l’asma indotto dagli allergeni liberati dagli animali domestici e veicolati soprattutto dalla loro forfora. Tra questi la responsabilità maggiore è sicuramente da ricondurre al gatto, che libera allergeni, in particolare il Fel d I (Felis domesticus), molto aggressivo per le vie aeree. Esso è infatti veicolato da particelle molto piccole, di diametro medio inferiore a 2,5 micron, che si diffondono abbondantemente nell’ambiente e che possono penetrare anche nelle vie aeree inferiori, inducendo, nei soggetti sensibilizzati, uno stato di iperreattività bronchiale grazie ad una notevole attività proinfiammatoria che favorisce l’insorgenza di asma anche di tipo cronico, e ciò soprattutto se il Fel d I supera negli ambienti interni la concentrazione di 40 mcg/m3. Questi livelli vengono però frequentemente superati negli ambienti in cui vi sia la presenza anche di un solo gatto. Recentemente abbiamo dimostrato che il Fel d I viene trasportato con gli abiti delle persone da ambienti ove il gatto è presente in altri dove questo animale non c’è (14) mentre si riduce lavando frequentemente gli abiti delle persone che hanno il gatto in casa (15). Ciò conferma l’evidenza che gli allergeni del gatto possono essere considerati ubiquitari. Tra gli altri aeroallergeni con presenza ambientale polistagionale troviamo i miceti, che costituiscono in genere una causa minore di sensibilizzazione allergica (16), anche se l’Alternaria, che è presente nell’atmosfera esterna prevalentemente nei mesi estivi, costituisce un fattore di allergizzazione delle vie aeree in circa il 10% degli europei, soprattutto in età infantile (17). Non è noto finora come mai l’allergizzazione da Alternaria possa essere responsabile di manifestazioni cliniche asmatiche talvolta anche molto gravi. La sensibilizzazione agli allergeni dei pollini con manifestazioni cliniche stagionali, prevalentemente primaverili, tende invece a manifestarsi clinicamente nell’età postpubere, anche se negli ultimi anni si osserva un progressivo abbassamento dell’età di esordio (18,19). A proposito di allergopatie respiratorie stagionali varie osservazioni hanno evidenziato che esse sono più frequenti nei centri urbani rispetto alle zone rurali. Questa distribuzione differente è stata ricondotta all’effetto favorente, indotto dall’inquinamento dell’atmosfera delle città con elevato traffico veicolare, sulla espressione clinica delle pollinosi nelle città. La pollinosi è stata anche scelta a modello degli studi relativi ad una possibile interazione tra componenti dell’inquinamento atmosferico ed aeroallergeni (20,21). La interazione può avvenire direttamente in atmosfera, con una conseguente variazione delle caratteristiche antigeniche degli aeroallergeni pollinici, o a livello delle vie aeree del soggetto allergopatico, con una azione proinfiammatoria da parte dei composti dell’inquinamento (soprattutto ozono e particolato respirabile (22) o con un possibile effetto adiuvante immunologico sulla sintesi di IgE (soprattutto idrocarburi poliaromatici presenti nel particolato incombusto dei diesel (23).

Gennaro D'Amato
Direttore Divisione di Malattie Respiratorie ed Allergiche - Azienda Ospedaliera ad Alta specialità "A. Cardarelli" Napoli